钾通道，亚科 K，成员 3；KCNK3

TWIK 相关酸敏感 K+ 通道；TASK

HGNC 批准的基因符号：KCNK3

细胞遗传学定位：2p23.3 基因组坐标（GRCh38）：2:26,692,722-26,733,420（来自 NCBI）

▼ 说明

KCNK3 基因编码 4 跨膜/2 孔结构域超家族中的 pH 敏感钾通道。KCNK3 通道的主要作用是控制许多细胞类型的静息膜电位，包括肺动脉平滑肌细胞（Ma et al., 2013 总结）。该家族的其他成员包括TWIK（KCNK1；601745）和TREK（KCNK2；603219）。

▼ 克隆与表达

Duprat et al.（1997）鉴定了与TREK和TWIK相似的小鼠EST，并从小鼠脑文库中克隆了相应的cDNA。小鼠 cDNA 用于从肾脏 cDNA 文库中克隆人类对应物。人类 cDNA 称为 TASK，编码 394 个氨基酸的多肽，与小鼠直系同源物具有 85% 的同一性。该序列包含 N 连接糖基化和 C 末端磷酸化的共有位点。Northern印迹分析表明，TASK在多种人体组织中表达，其中在胰腺和胎盘中表达量最高。

Karschin等人（2001）通过原位杂交检测到Kcnk3和Kcnk9（605874）在大鼠脑中的表达，特别是在可能是胆碱能、血清素能或去甲肾上腺素能的神经元中。

▼ 测绘

Lesage 和 Lazdunski（1998）使用辐射杂交定位面板将人类 KCNK3 基因定位到标记 WI13615 和 WI11298 之间的染色体 2p23。Manjunath等（1999）通过荧光原位杂交将KCNK3基因定位到染色体2p24.1-p23.3，将小鼠同源基因定位到染色体5B。

▼ 基因功能

通过TASK cDNA的表达，Duprat等人（1997）发现该功能蛋白产生K（+）选择性、瞬时且非失活的电流。当外部 K+ 较低时，这些电流表现出向外整流，但表现出缺乏激活和失活动力学以及电压孤立性，即所谓的泄漏或背景电导的特征。TASK 电流对细胞外 pH 值的微小变化非常敏感，表明 TASK 在细胞对细胞外 pH 值变化的反应中发挥作用。

Girard等（2002）通过体外pull-down和免疫共沉淀实验发现人p11（S100A10; 114085）直接与钾通道TASK1相互作用。TASK1 与 p11 的关联需要 TASK1 的最后 3 个 C 端氨基酸，ser-ser-val。Girard et al.（2002）利用一系列 C 端 TASK1 缺失突变体和嵌合体证明，与 p11 的结合对于 TASK1 运输到质膜至关重要。p11与TASK1的结合还掩盖了位于ser-ser-val序列之前的TASK1（lys-arg-arg）上的内质网保留信号。

Olschewski等（2006）发现KCNK3在人肺动脉平滑肌细胞中表达，控制静息电位，且对缺氧敏感，提示其具有调节肺血管张力的作用。KCNK3 的敲低导致钾电流降低和膜去极化。

▼ 生化特征

Rodstrom 等人（2020）展示了人类 TASK1 的 X 射线晶体结构，并表明它包含一个下门，他们将其命名为 X 门，由前庭 2 个交叉的 C 端 M4 跨膜螺旋相互作用产生入口。该结构由从第 243 位开始的 6 个残基（VLRFMT）形成，这些残基对于挥发性麻醉剂、神经递质和 G 蛋白偶联受体的反应至关重要。X门和周围区域内的突变显着影响通道开放概率和麻醉剂对通道的激活。TASK1 与 2 个高亲和力抑制剂结合的结构表明，这两种化合物都在选择性过滤器下方结合，并被 X 门捕获在前庭中，这解释了它们的低洗脱率。

▼ 分子遗传学

3个无亲属关系的常染色体显性遗传性原发性肺动脉高压-4（PPH4；PPH4；Ma et al.（2013）鉴定出KCNK3基因杂合错义突变（615344）（603220.0001-603220.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。9 名突变携带者中有 2 名没有疾病证据，表明外显不完全。随后在 3 名不相关的散发性 PPH 患者中发现了另外 3 个杂合 KCNK3 突变（参见，例如 603220.0004-603220.0005）。总体而言，230 名特发性疾病患者中的 3 名（1.3%）和 93 名家族性疾病先证者中的 3 名（3.2%）发现了 KCNK3 突变。诊断时的年龄从8岁到44岁不等，男性和女性均受到影响。没有患者对急性血管扩张剂激发有反应。3名患者最终需要进行肺移植，3名患者在四十多岁时死亡。体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有突变通道在生理 pH 下均丧失功能。此外，测试的 3 个突变体在与野生型通道共表达时显示出电流密度降低，这与功能丧失一致。磷脂酶 A2 抑制剂的应用能够改善由一些（但不是全部）突变蛋白引起的钾通道电流的减少。Ma et al.（2013）认为突变导致静息膜电位去极化，从而导致肺动脉血管收缩。

▼ 动物模型

Davies et al.（2008）发现Task1（KCNK3）/Task3（KCNK9）；605874）双敲除小鼠存活且未表现出明显的感觉运动缺陷。然而，在肾上腺中，它们表现出肾小球带膜电位的显着去极化。尽管双敲除小鼠调整尿钠排泄和醛固酮产生以匹配钠摄入量，但在一定钠摄入量范围内，它们产生的醛固酮比对照组多，并且它们未能抑制饮食钠负荷引起的醛固酮产生。醛固酮的过量产生并不是肾素-血管紧张素活性增强的结果。Davies et al.（2008）得出结论，Task1/Task3双敲除小鼠表现出原发性醛固酮增多症。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 原发性肺动脉高压，4

KCNK3、GLY203ASP

4名常染色体显性遗传性原发性肺动脉高压-4（PPH4；PPH4；615344），Ma et al.（2013）在KCNK3基因中发现了一个杂合的c.608G-A转换，导致该蛋白第二个孔区域的一个高度保守的残基被gly203替换为asp（G203D），这对于钾通道的门控功能至关重要。这种突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在几个大型对照数据库或 100 个种族匹配的对照中没有发现。一名未受影响的家庭成员携带该突变，表明外显不完全。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型通道在生理 pH 下功能丧失。此外，与野生型通道共表达时电流密度降低，与功能丧失一致。在体外应用磷脂酶 A2 抑制剂并不能改善由突变蛋白引起的钾通道电流的降低。

.0002 原发性肺动脉高压，4

KCNK3、GLY97ARG

家族中有2名成员患有原发性肺动脉高压（PPH4；Ma et al.（2013）在KCNK3基因中发现了一个杂合的c.289G-A转换，导致孔结构域中高度保守的残基发生gly97到arg（G97R）的取代（Gly97-to-arg（G97R））。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。一位未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显率不完全。

.0003 原发性肺动脉高压，4

KCNK3、VAL221LEU

女性原发性肺动脉高压（PPH4；Ma et al.（2013）在KCNK3基因中发现了杂合的c.661G-C颠换（C.615344），导致高度保守的残基处val221-to-leu（V221L）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型通道在生理 pH 下功能丧失。此外，与野生型通道共表达时电流密度降低，与功能丧失一致。该患者29岁时确诊，33岁时接受肺移植，40岁时去世。她患病的兄弟13岁时去世。

.0004 原发性肺动脉高压，4

KCNK3、GLU182LYS

一名40岁男性，患有原发性肺动脉高压（PPH4；Ma et al.（2013）在KCNK3基因中高度保守的残基上发现了杂合的glu182-to-lys（E182K）取代（E182K）。他于 25 岁时被诊断出来，并于 29 岁时接受了肺移植手术。没有类似疾病的家族史。磷脂酶A2抑制剂的应用能够改善体外突变引起的钾通道电流的降低。

.0005 原发性肺动脉高压，4

KCNK3、TYR192CYS

一名20岁男性，患有原发性肺动脉高压（PPH4；Ma et al.（2013）在KCNK3基因中发现了tyr192-to-cys（Y192C）杂合取代（Y192C）。8岁时确诊，15岁时接受肺移植。肺组织显示肺动脉内侧肥厚、纤维内膜增生、进行性全身性动脉扩张并形成复杂的丛状病变。