SENIOR-LOKEN 综合症 5；SLSN5

此处使用数字符号（#）是因为 Senior-Loken 综合征 5（SLSN5）是由染色体 3q13 IQCB1 基因（609237）纯合或复合杂合突变引起的。

有关 Senior-Loken 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 266900。

▼ 说明

Senior-Loken综合征是一种常染色体隐性遗传病，以肾结核（NPHP；见256100）和莱伯先天性黑蒙（LCA；见204000）。

▼ 测绘

Otto 等人（2005）确定了一组患有肾结核的无关个体，其中 435 名患有孤立性肾脏受累，92 名患有 SLSN。在该队列中，NPHP1（607100）、NPHP2（INVS；435 名 NPHP 患者中的 151 名（35%）和 92 名 SLSN 患者中的 19 名（21%）中检测到 NPHP3（608002）、NPHP3（608002）或 NPHP4（607215）。为了鉴定引起 NPHP 和 SLSN 的其他基因，Otto 等人（2005）在土耳其近亲亲属中进行了全基因组筛选，其中与已知 NPHP 位点的连锁已被排除。他们在染色体 3q21.1 上的标记 D3S1267 处获得了显着的最大 lod 得分 3.458。

▼ 分子遗传学

通过单倍型分析，Otto et al.（2005）将SLSN5的关键遗传区域细化为包含IQCB1基因的8.7-Mb区间。他们在SLSN患者的IQCB1基因中鉴定出8种不同的突变，其中包括arg461-to-ter突变（R461X；609237.0001）在土耳其家族中，其中SLSN5位点被定位。所有携带IQCB1突变的个体都患有色素性视网膜炎，Otto等人（2005）得出结论，IQCB1突变是SLSN最常见的原因。

在一组 276 名被诊断患有早发性视网膜营养不良的个体中，指定为莱伯先天性黑蒙（LCA；Stone et al.（2011）在 9 名患者中鉴定出移码或无义 IQCB1 突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 609237.0001 和 609237.0006-609237.0008）。所有患者在生命的前十年都没有出现明显的肾脏疾病，但其中两名年龄最大的患者（年龄分别为 23 岁和 14 岁）出现了严重的肾脏疾病，另一名患者在 19 岁时肌酐水平升高。Stone et al.（2011）建议对分子未明确的LCA患者进行NPHP5（IQCB1）和NPHP6（CEP290）突变筛查；610142）基因，因为目前没有肾脏疾病证据的一部分患者可能存在这些基因突变，应该由熟悉遗传性肾脏疾病的肾病专家进行随访。

Estrada-Cuzcano 等人（2011）在 150 多名已知 LCA 相关基因突变阴性的不相关 LCA 患者队列中鉴定出 3 名患者具有包含 IQCB1 基因的大纯合区域。对这 3 名患者的 IQCB1 编码外显子进行直接测序，结果显示其中 2 名患者分别存在 2 bp 缺失（609237.0002）和 2 bp 重复的纯合性；先前已在诊断为 Senior-Loken 综合征的患者中发现了这两种突变（Otto et al., 2005）。对另外 222 名 LCA 患者的 IQCB1 分析显示，来自 7 个家庭的另外 9 名患者存在移码和无义突变（参见例如 609237.0001）。对 11 名突变阳性患者的肾功能进行重新评估后，其中 7 名患者被诊断为 SLSN，其中 7 名患者在 3 岁至 50 岁之间出现肾结核。其余 4 名患者的突变均已在 SLSN 患者中被发现，他们分别在 3、8、15 和 34 岁时保留了正常的肾功能。Estrada-Cuzcano等人（2011）得出结论，IQCB1代表了LCA的一个新基因，但指出患者发生肾衰竭的风险很高。

Wang 等人（2011）在来自 2 个患有 LCA 的沙特阿拉伯近亲家族的先证者中，已知这些先证者的已知 LCA 相关基因突变呈阴性，Wang 等人（2011）鉴定了 IQCB1 基因剪接位点突变的纯合性。其中一名先证者还表现出中面部发育不全和精神运动迟缓；作者指出，在该患者的 ACAT1（607809）和 FGFR2（176943）基因中也发现了罕见变异，这些变异分别与精神运动迟缓和中面部发育不全有关。此外，在来自第三个沙特阿拉伯 LCA 家族的先证者中发现了 IQCB1 无义突变的纯合性。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 200 个匹配对照或 dbSNP（build 130）或 1000 基因组计划数据库中未发现。Wang et al.（2011）指出，这些患者在诊断 LCA 时并未观察到肾脏缺陷。