核因子 KAPPA-B 激酶抑制剂，调节子单元 γ；IKBKG

B细胞中KAPPA轻多肽基因增强剂的抑制剂，激酶，γ
NF-KAPPA-B 必需调节剂；尼莫
IKK-γ
FIP3

HGNC 批准的基因符号：IKBKG

细胞遗传学定位：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:154,541,238-154,565,046（来自 NCBI）

▼ 说明

IKBKG基因，也称为NEMO，编码IKB激酶（IKK）复合物的调节γ子单元。与其他 2 个子单元一起，IKBKA（CHUK; 600664）和IKBKB（603258），该IKK复合物导致NFKB（参见例如164011）抑制剂NFKBIA（164008）的蛋白水解降解，从而使NFKB转位到细胞核并激活细胞因子相关基因的转录（ Heller 等人的总结，2020）。

IKBKG（或 NEMO）是进化上保守的 NEMO 样激酶家族的创始成员，该家族在多种细胞信号传导通路中发挥作用。NEMO 样激酶特异性磷酸化丝氨酸或苏氨酸残基，然后是脯氨酸残基（Chiu et al., 2011）。

▼ 克隆与表达

Yamaoka等人（1998）描述了一种突变细胞系5R，该细胞系最初被分离为Rat-1成纤维细胞的细胞扁平变体，经人T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）的Tax蛋白转化。5R细胞系对所有测试的NF-kappa-B（NFKB; 见164011）-激活刺激。Yamaoka 等人（1998）使用遗传互补方法从 5R 细胞中克隆了 I-kappa-B 激酶复合物的一个组成部分，他们将其命名为 NEMO，意为“NF-kappa-B 必需调节剂”。2.8 kb NEMO cDNA 编码一个 412 个氨基酸的酸性蛋白质，富含谷氨酸和谷氨酰胺残基（各 13%），并在氨基酸 315-342 处包含亮氨酸拉链基序。Yamaoka等人（1998）确定5R细胞的缺陷表型是由于NEMO蛋白的缺失造成的。NEMO 还补充了 1.3E2 突变细胞系，其中 NFKB 不会响应大量刺激而激活。

Rothwarf等人（1998）通过使用针对IKK-α的单克隆抗体，从人类细胞系中纯化出同质的IKK复合物。他们确定 IKK 复合物由 IKK-α、IKK-β 和其他 2 个 50 和 52 kD 的多肽组成，它们是第三个子单元 IKK-γ 的差异加工形式。Rothwarf等人（1998）克隆了IKK-γ并鉴定其为小鼠NEMO的人类同源物。419 个氨基酸的 IKK-γ 蛋白由几个潜在的卷曲螺旋基序和一个亮氨酸拉链基序组成。

使用酵母2-杂交检测来寻找可以与腺病毒蛋白E3-14.7K相互作用的蛋白，已知该蛋白可以预防TNF-α（TNFA；191160）诱导的细胞溶解，Li等（1999）克隆了IKK-γ，他们将其称为FIP3（14.7K-interacting Protein）。FIP3 包含亮氨酸拉链和锌指结构域。

Puel 等人（2006）利用蛋白质印迹分析和胚胎肾细胞转染研究证明，IKBKG 基因编码主要的 48-kD 蛋白质和少量产生的 45 kD N 端截短蛋白质，并由蛋氨酸翻译而来。 38.

▼ 基因功能

Yamaoka等（1998）发现NEMO与IKK2（IKK-β; 603258），但不适用于IKK1（IKK-α; 600664）。

Rothwarf等人（1998）确定IKK-γ形成二聚体和三聚体，并优先与IKK-β相互作用。IKK-γ 是 IKK 复合物激活所必需的。结合 IKK-β 的 IKK-γ 羧基末端截短突变体可阻断 IKK 和 NF-κ-B 的激活。

Li等人（1999）确定FIP3抑制NFκB的基础转录活性和诱导转录活性，并引起具有独特形态学表现的晚期细胞凋亡。E3-14.7K 部分逆转 FIP3 诱导的细胞凋亡。FIP3结合RIP（603453）和NIK（604655），它们被描述为TNF-α诱导的NFKB激活的重要组成部分。FIP3抑制TNF-α、TNFR1（191190）、RIP、NIK和IKK-β诱导的NFKB激活，以及293细胞中内源性NFKB的基础水平。FIP3 似乎既可以激活细胞死亡途径，又可以抑制 NFKB 依赖性生存机制。

尽管体外研究表明NEMO优先与IKK2而不是IKK1结合，但Li等人（1999）发现IKK1与NEMO发生免疫沉淀，这表明在体内，IKK1通过IKK复合物中除IKK2以外的成分与NEMO结合。

May 等人（2000）确定 NEMO 的 N 端 α 螺旋区域与 IKKA 和 IKKB 的区域相关联，他们将其称为“NEMO 结合域”的 NBD。NBD 是一个 6 个氨基酸IKKA 和 IKKB 的 α-2 区域内的 C 末端片段。一种可渗透细胞的野生型 NBD 肽（而非突变体）可阻断 NEMO 与 IKK 复合物的结合，并抑制细胞因子诱导的 NFKB 激活和 NFKB 依赖性基因 E-选择素（SELE；SELE；131210），在体外的内皮细胞中。在 2 个实验小鼠模型中，野生型 NBD 肽还可以像地塞米松一样有效地改善急性炎症，即耳水肿和腹膜炎。May等（2000）提出，针对NEMO和IKK复合物相互作用的NBD类药物可能在控制炎症的同时维持基础NFKB活性，从而避免毒副作用。

Brummelkamp 等人（2003）设计了一组 RNA 干扰载体来抑制 50 种人类去泛素化酶，并使用这些载体来识别癌症相关途径中的去泛素化酶。他们证明，抑制CYLD（605018）可以增强转录因子NF-kappa-B（164011）的激活。他们表明，CYLD 与 IKK 复合物的 NEMO 成分结合，并似乎通过 TRAF2（601895）的去泛素化来调节其活性，因为 TRAF2 泛素化可以通过 CYLD 进行调节。CYLD 的抑制增加了对细胞凋亡的抵抗力，这表明 CYLD 的丧失有助于肿瘤发生的机制。Brummelkamp et al.（2003）进一步证明，抑制NF-κ-B活性的阿司匹林衍生物可以缓解这种效应。

Kovalenko et al.（2003）表明CYLD与NEMO和TRAF2相互作用。CYLD 具有针对非 lys48 连接的多聚泛素链的去泛素化活性，并负向调节 TRAF 介导的 IKK 激活，强化了泛素化参与 TRAF 激活 IKK 的观点，并表明 CYLD 在此过程中发挥作用。

Wu等人（2006）证明NEMO在诱导DNA双链断裂后与激活的ATM（607585）结合。ATM 磷酸化 NEMO 的丝氨酸 85，以促进其泛素依赖性核输出。ATM 还以 NEMO 依赖性方式输出到细胞质，在细胞质中，它以依赖于另一种 IKK 调节因子（一种富含谷氨酸、亮氨酸、赖氨酸和丝氨酸的蛋白质）的方式与 IKK 结合并导致 IKK 激活（ELKS；607127）。因此，Wu et al.（2006）得出结论，NEMO 的核穿梭调节连接了 2 个信号激酶 ATM 和 IKK，通过基因毒性信号激活 NF-kappa-B。

Nenci et al.（2007）证明，转录因子NFKB是促炎症反应的主要调节因子，在肠道上皮细胞中发挥作用，控制上皮完整性以及粘膜免疫系统和肠道菌群之间的相互作用。通过条件性消融 NEMO 或 IKK1 和 IKK2（对于 NFKB 激活至关重要的 IKK 子单元）对 NFKB 的肠上皮特异性抑制，自发地引起小鼠严重的慢性肠道炎症。NFKB 缺陷导致结肠上皮细胞凋亡、抗菌肽表达受损以及细菌易位至粘膜。同时，这种上皮缺陷引发了结肠中的慢性炎症反应，最初由先天免疫细胞主导，但后来也涉及 T 淋巴细胞。编码转换因子蛋白MyD88（602170）的基因缺陷阻止了肠道炎症的发展，表明肠道细菌激活Toll样受体对于该小鼠模型中的疾病发病机制至关重要。此外，NEMO 缺陷使上皮细胞对 TNF 诱导的细胞凋亡敏感，而 TNF 受体-1（191190）失活则抑制肠道炎症，表明 TNFR1 信号传导对于疾病诱导至关重要。Nenci等（2007）得出结论，肠上皮细胞中的原发性NFκB信号传导缺陷破坏了胃肠道的免疫稳态，导致炎症性肠病样表型。他们的结果进一步确定了肠道上皮中的 NFKB 信号传导是上皮完整性和肠道免疫稳态的关键调节因子，对于理解控制人类炎症性肠病发病机制的机制具有重要意义。

细胞因子信号传导被认为需要在膜嵌入受体的细胞质片段上组装多组分信号传导复合物，其中受体近端蛋白激酶被激活。Matsuzawa et al.（2008）报道，CD40（109535）连接后形成包含转换因子分子TRAF2和TRAF3（601896）、泛素结合酶UBC13（UBE2N；603679），细胞凋亡蛋白抑制剂-1（CIAP1，或BIRC2；601712）和-2（CIAP2，或BIRC3；601721）、IKK-γ、MEKK1（MAP3K1；600982）。MEKK1 和 MAP 激酶级联的复杂组装和激活需要 TRAF2、UBC13 和 IKK-γ。然而，除非复合物在 CIAP1/CIAP2 诱导的 TRAF3 降解时从膜转移到胞质溶胶，否则激酶不会被激活。Matsuzawa等人（2008）提出，这种2阶段信号传导机制可能适用于其他先天免疫受体，并且可能解释MAPK和IKK信号传导的空间和时间分离。

通过研究 1 名 IRAK4 缺陷患者（607676）和 3 名 NEMO 缺陷患者的多形核中性粒细胞（PMN）对 TLR4（603030）配体脂多糖（LPS）和细菌趋化剂 fMLP 的反应，发现 X 染色体连锁高 IgM 免疫缺陷外胚层发育不良（300291），Singh et al.（2009）证明，寡聚中性粒细胞 NADPH 氧化酶（NOX；NOX；见300481）。在缺乏 IRAK4 的 PMN 中，这种反应特别弱或不存在。NEMO 缺陷型 PMN 的表型介于 IRAK4 缺陷型 PMN 和正常 PMN 之间。LPS 和 fMLP 诱导的 p38（MAPK14；MAPK14；600289）在这两个缺陷中都被观察到。Singh et al.（2009）提出，对于IRAK4缺陷或NEMO缺陷患者，NOX活性降低可能导致感染风险增加。

负责 K63 连接的 NEMO 多泛素化的 E3 连接酶之一是 TRAF6（602355），它参与控制免疫、破骨细胞生成、皮肤发育和脑功能的多个信号通路。Gautheron等人（2010）确定NEMO N末端的一个位点结合TRAF6的卷曲螺旋结构域，并且显然与NEMO的泛素结合结构域协同工作，提供TRAF6识别的双重模式。E57K NEMO 突变，发现于轻度色素失禁（IP；308300），导致TRAF6结合和IL1-β（147720）信号传导受损。相反，TNF-α（191160）对NF-kappa-B（见164011）的激活不受影响。作者得出结论，NEMO-TRAF6 相互作用具有生理相关性。

Gerlach等（2011）将SHARPIN（611885）鉴定为线性泛素链组装复合物（LUBAC）的第三个成分，与其他成分HOIL1（RBCK1; 610924）和HOIP（RNF31; 612487）。TNFA信号复合物的质谱分析显示RIP1（也称为RIPK1（603453））和NEMO被线性泛素化。Tokunaga et al.（2011）也鉴定了SHARPIN是LUBAC的一个组成部分，并表明含有SHARPIN的复合物可以线性泛素化NEMO并激活NK-kappa-B（参见164011）。Ikeda等人（2011）报道SHARPIN作为LUBAC的新成分发挥作用，SHARPIN的缺失导致NF-κ-B和细胞凋亡信号通路失调，解释了cpdm在Sharpin缺陷小鼠中表现出的严重表型。与 LUBAC 子单元 HOIP 结合后，SHARPIN 在体外和体内刺激线性泛素链的形成。SHARPIN 和 HOIP 的共表达促进 NEMO 的线性泛素化，NEMO 是 I-kappa-B 激酶（IKKs; 参见 600664）并随后激活 NK-kappa-B 信号传导，而小鼠中的 SHARPIN 缺陷会导致 B 细胞、巨噬细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中 IKK 复合物和 NF-kappa-B 的激活受损。当同时下调 HOIL1L（LUBAC 的另一种 HOIP 结合成分）时，这种效应会进一步增强。

PER1（602260）是昼夜节律的主要调节因子，在细胞核中发挥作用，抑制中央生物钟基因的表达。PER1 丰度、核易位和转录抑制的周期性受到 PER1 磷酸化、泛素化和蛋白酶体降解的调节。Chiu et al.（2011）利用果蝇细胞和各种Per突变体发现Per被Nemo和doubletime（CSNK1E；CSNK1E；600863）在昼夜节律周期中。这种渐进的磷酸化决定了昼夜节律周期的长度和蛋白酶体介导的 Per 降解的时间。

▼ 基因结构

国际色素失禁联盟（2000）对完整的 NEMO 基因座进行了测序。NEMO是一个23-kb的基因，由10个外显子组成，其中第一个外显子有3个可选的非编码外显子1a、1b和1c（Jin和Jeang，1999；罗斯瓦夫等人，1998；李等，1999）。NEMO基因与G6PD（305900）基因部分重叠，且转录方向相反（Jin and Jeang，1999）。

Fusco等人（2012）指出IKBKG基因有9个编码外显子（外显子2到10）、4个可选的非编码第一外显子（外显子1A到1D）和2个启动子。启动子 A 驱动外显子 1D 和 1A 的 IKBKG 表达，位于更着丝粒的 G6PD 基因的内含子 2 内，该基因位于相反的链上。启动子 B 是一种双向管家启动子，可驱动外显子 1B 和 1C 以及 G6PD 的 IKBKG 表达。Fusco et al.（2012）确定含有G6PD基因和IKBKG基因5-prime末端的区域含有Alu元件。

▼ 测绘

Jin和Jeang（1999）通过序列比对，将人类NEMO基因定位到染色体Xq28。

IKBKG 分段复制

Aradhya等人（2001）鉴定了NEMO的截短副本（δ-NEMO），其定位于NEMO远端22 kb，仅包含外显子3至10。还存在NEMO编码序列的26 kb 3-prime序列位于相对于 δ-NEMO 基因座的相同位置，使重复的​​总长度达到 35.5 kb。LAGE2基因（CTAG1B；300156）也位于这个重复区域内，还有一个相似但独特的LAGE1基因（CTAG2; 300396）位于重复基因座的远端。绘图和序列信息表明重复区域的方向相反。对类人猿的分析表明，35.5 kb 的 NEMO/LAGE2 重复发生在 10 至 1500 万年前导致现代人类、黑猩猩和大猩猩的谱系分歧之后。尽管有如此长的进化历史，但在整个 35.5 kb 的 2 个拷贝之间仅存在 22 个单核苷酸差异，使得重复的一致性超过 99%。这种高序列同一性和 2 个拷贝的反向方向，以及每个拷贝内较小内部切片的重复，使该区域易于发生各种基因组改变。Aradhya et al.（2001）检测到4个涉及NEMO、δ-NEMO或LAGE1和LAGE2的重排。作者推测，这个复杂的基因组区域对各种类型的致病性和多态性重排的敏感性可能是与色素失禁相关的反复致死性缺失的基础（参见分子遗传学）。

Fusco et al.（2012）指出，IKBKG 基因和端粒较多的 CTAG1A 基因（300657）参与了染色体 Xq28 上的 35.7 kb 反向片段复制，产生了 CTAG1B 基因和从 IKBKG 外显子复制的 IKBKG 假基因 IKBKGP1 3到10。Fusco et al.（2012）发现重复区域以及它们之间和附近的区域包含大量的短和长散布元素以及长末端重复。

▼ 分子遗传学

X染色体连锁显性色素失禁

国际色素失禁联盟（2000）证明IKBKG基因杂合突变导致X染色体连锁显性色素失禁（IP; 308300）。IP中最常见的突变是基因组重排，导致部分NEMO基因（300248.0001）缺失。与 MER67B 重复相对应的 870 bp 同一区域存在于内含子 3 和外显子 10 的 3-prime 中；身份区域之间的重组删除了 NEMO 的外显子 4 至 10。国际色素失禁联盟（2000）指出，这种发生在父系减数分裂期间的重排导致了80%的新突变。研究表明，这种突变导致 NF-kappa-B（参见 164011）激活缺失，导致对细胞凋亡极度敏感，导致男性胚胎死亡，并解释了 IP 女性中 X 失活的极度倾斜。

Aradhya等（2001）报道了2个IP家族，其IKBKG基因第10外显子的7-胞嘧啶区有重复（300248.0008和300248.0012）。Aradhya等人（2001）发现IKBKG基因的重复突变使雄性得以生存，并影响雌性，导致随机或轻微倾斜的X失活，而几乎所有其他突变都消除了NEMO的产生，导致雄性致死，而典型的女性中 X 失活的偏差。

国际IP联盟（2001）调查了4名具有IP临床特征的男性患者。所有 4 个人均被发现携带 NEMO 基因缺失，该基因通常与男性子宫内死亡有关。1 名患者的存活是通过 47,XXY 核型和偏斜的 X 失活来解释的。另外三名患者具有正常的 46,XY 核型。结果表明，这些患者同时具有 NEMO 基因的野生型和缺失型拷贝，表明存在常见突变的嵌合现象。因此，导致共同缺失的重复介导的重排不需要减数分裂。因此，携带 NEMO 突变的雄性有 3 种生存机制：低等位基因、47,XXY 核型和体细胞嵌合体。

Aradhya 等人（2001）在对 NEMO 基因 4 至 10 号外显子反复缺失（300248.0001）的家系进行的检查中发现，70% 的病例中，重排发生在父系种系中，表明其主要由减数分裂过程中染色体内错位。人类和小鼠 NEMO/Nemo 的表达分析表明，该基因在胚胎发生早期就变得活跃，并普遍表达。作者提出了一个模型，通过 NF-kappa-B 信号通路的破坏来解释 IP 的病理生理学。

Bardaro 等人（2003）提出了一些实例，其中 2 名具有临床特征性 IP 的女性的未患病父母中发生了外显子 4 至 10 δ-NEMO 假基因缺失，从而混淆了遗传分析。他们描述了一种基于 PCR 的新测试，可以对 IP 进行明确的分子诊断和适当的家族遗传咨询。

Fusco 等人（2004）在 122 名 IP 患者中的 83 名中鉴定出 NEMO 突变，并测量了 NEMO 点突变对 Nemo 缺陷小鼠前 B 细胞中 NFKB 信号传导的影响。IKK 组装所需的 N 端结构域突变减少但并未消除 LPS 刺激后 NFKB 的激活。破坏 C 末端结构域（招募上游因子所需）的突变显示 NFKB 激活较低或没有。没有观察到表型-基因型相关性；64% 的患者表现出极其扭曲的 X 失活模式（80:20）。Fusco et al.（2004）得出结论，IP发病机制可能依赖于X失活和招募上游因子并激活NFKB的蛋白结构域的组合。

Martinez-Pomar等人（2005）在一名出生时就表现出IP特征的女婴中发现了IKBKG基因的杂合突变（300248.0017）。她还出现了短暂性免疫缺陷，并在出生后的头几年自然消退。在 24、30、38 和 48 个月时评估了患者外周血细胞的 X 失活状态，发现从 24 和 30 个月时的随机发展到 38 和 48 个月时的倾斜。此时她的免疫缺陷已经消失。Martinez-Pomar等人（2005）指出，这是第一次在体内记录了针对X染色体连锁疾病中突变X染色体的选择。

外胚层发育不良和免疫缺陷 1

在来自4个不相关家族的受影响男性中，X染色体连锁隐性遗传性少汗性外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1；300291），Zonana et al.（2000）鉴定出IKBKG基因的半合子突变（300248.0007-300248.0010）。所有突变均发生在该基因的外显子 10（编码 C 端锌指结构域）中，预计会导致 NFKB 激活丧失。由于该基因的杂合突变会导致女性 IP，并且通常对男性致命，Zonana 等人（2000）假设，在带有 EDAID1 的男性中发现的突变是低等位性的。没有进行变体的功能研究。受影响的男性表现出γ球蛋白异常，尽管接受了治疗，但复发性感染的发病率和死亡率仍然很高。

Doffinger 等人（2001）在来自 5 个患有无汗性外胚层发育不良和免疫缺陷家族的受影响男性中，鉴定了 IKBKG 中的 5 个新突变（例如，参见 300248.0020）。Doffinger et al.（2001）也发现了外胚层增生素受体（EDAR；604095）通过NEMO蛋白触发NF-kappa-B，表明无汗性外胚层发育不良是由NF-kappa-B信号传导受损引起的。

Jain等人（2001）在2名患有EDAID1且IgM增加相关的男孩中发现了NEMO基因的半合子错义突变（C417R, 300248.0009和D406V, 300248.0011）。这两种突变都发生在假定的锌指结构域中，这是 EDAR 和 CD40L（300386）可能共享的细胞内信号传导成分。虽然用TNF和LPS刺激患者单核细胞会产生与正常对照相似的反应，但用CD40L刺激不能诱导I-kappa-B-α（IKBA; 164008），未能上调CD54（ICAM1; 147840）。CD40L 刺激也未能诱导患者 B 细胞的类别转换，也未能产生 IL12 和 TNF。患者的 T 细胞功能和成熟似乎正常，并且没有提示 T 细胞功能障碍的机会性感染史。Jain等（2001）得出结论，NEMO在NFκB激活和B细胞Ig类别转换中具有调节功能。

Jain et al.（2004）表明，3名因NEMO cys417错义突变而患有EDAID1的患者，其血清IgG和IgE水平显着降低。可溶性CD40L和IL4（147780）激活患者B细胞，诱导正常水平的I-ε和C-ε种系转录物以及AID（AICDA；605257），表明可能受 CD40 介导的 REL（164910）激活调节的其他基因的表达对于 Ig 类别转换重组是必需的。EDAID1 B 细胞的微阵列分析显示 RAD50（604040）、LYL1（151440）、LIG4（601837）以及其他与非同源重组相关但之前与 B 细胞分化无关的因子的表达受损。Jain et al.（2004）提出IL4增强了一些（例如RELA；164014），但不是所有依赖 NEMO 的 NFKB 信号传导。

Orange等人（2002）在3个患有EDAID1的无关男孩中发现了IKBKG基因的半合子突变。2个突变发生在锌指结构域（C417R，300248.0009和Q403X，300248.0015），1个突变发生在第一个卷曲螺旋结构域（L153R）；300248.0014）。尽管外周血 NK 数量处于正常水平，但患者细胞显示出 CD40 信号传导缺陷，以及天然致命物（NK）细胞活性受损。添加IL2（147680）可诱导NFKB激活并在体外部分逆转NK活性缺陷。对其中一名患有 L153R 突变且持续巨细胞病毒感染的患者静脉注射 IL2，可导致 NK 细胞活性增强。Orange等人（2002）提出NEMO对于NFKB激活以及NK细胞的细胞毒性很重要，并且IL2可能使NEMO突变的患者受益。

在Lie等人（1978）先前报道的一个患有外胚层发育不良和免疫缺陷的家系中，Orstavik等人（2006）在NEMO基因中发现了一个剪接位点突变（300248.0016）。该家庭有 3 名死产男性，3 名受影响的男性因胎龄较小并在 8 个月内死亡，1 名男性在 5 岁时死亡。5岁男童牙齿呈圆锥形，牙齿少，有严重细菌感染，患有炎症性肠病。在接受检查的 3 名女性携带者中发现了孤立的细微牙齿异常，其中 2 名有随机 X 失活，1 名有严重倾斜。Orstavik et al.（2006）指出，这是 EDAID 携带者中首次报道随机 X 失活。

Takada等（2010）分析了一个家族的NEMO基因，该家族的一名携带EDAID1的男孩9岁时因消化道出血死亡，其6岁的妹妹和母亲被发现患有色素失禁和肠白塞病疾病（见109650）；3人均携带D406V（300248.0011）突变。Takada et al.（2010）指出这些患者表现出一些不寻常的特征，包括家族中出现色素失禁和EDAID1；母亲和女儿在婴儿期早期出现色素减退的皮肤病变，因为它们通常在成年后的第二个十年中观察到；母亲和女儿中缺乏极度偏态的 X 染色体失活。

Roberts et al.（2010）在一名患有 EDAID1 的男孩中发现了一个半合子 2-bp 缺失（c.1182_1183delTT；IKBKG 基因中的 300248.0027）预计会导致移码和提前终止。他的母亲携带杂合状态的突变，从小就表现出IP的迹象。没有对该变体进行功能研究。

Johnston等人（2016）在一名患有致死性EDAID1的男性婴儿中发现了IKBKG基因中的半合子剪接位点突变（300248.0028）。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 IKBKG 蛋白大小减小，与移码和提前终止一致。

在一名患有 EDAID1 的男孩（患者 1）中，Heller 等人（2020）在 IKBKG 基因中发现了一个半合子剪接位点突变（300248.0031），导致移码和提前终止，并丢失锌指结构域。与对照组相比，患者细胞的 IKBKG 水平降低；体外研究表明，IL1B 和 TNFA 刺激后，IKBA 的降解受损，IL6 的产生受损。他的母亲和妹妹是突变杂合子，患有色素失禁。

免疫缺陷33

两名无血缘关系的男性免疫缺陷33患者（IMD33；Niehues et al.（2004）和Orange et al.（2004）描述了无外胚层发育不良的（300636）。Orange等人（2004）报道的该患者被发现存在半合子剪接突变，导致NEMO基因的外显子9跳跃，影响LZ结构域（300248.0018），但锌指结构域保持完整。在Niehues等人（2004）报道的患者中，Puel等人（2006）在NEMO基因（300248.0019）的外显子2中发现了半合子1-bp插入。Puel et al.（2006）表明，紧邻插入下游的 Kozakian 蛋氨酸密码子允许重新启动亮度。NH2 截短的 NEMO 蛋白的剩余产量足以正常胎儿发育和随后皮肤附属器的正常发育，但不足以发展保护性免疫反应。

Ku等人（2005）在2名无关的IMD33男孩中发现了IKBKG基因的半合子突变：18-bp缺失（300248.0025）和错义突变（L80P，300248.0026）。突变发生在蛋白质的卷曲螺旋结构域中。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 IKBKG 蛋白的存在，但与对照组相比，成纤维细胞对 TNFA 和 IL1B 的 IL6 产生能力较差。研究结果与亚等位基因一致。患者有牙齿发育不全和圆锥形牙齿，但没有外胚层发育不良的其他特征。一位携带者母亲也有圆锥形的牙齿。

Ku等人（2007）在一名患有IMD33的比利时男孩中发现了IKBKG基因中的半合子剪接位点突变（300248.0023）。蛋白质印迹分析显示，与对照相比，该蛋白水平降低，与部分 IKBKG 缺陷一致。母亲的这种突变是杂合的。

Filipe-Santos等人（2006）在来自3个不相关亲属的患有IMD33的受影响男性中，表现出对分枝杆菌感染的易感性，在NEMO基因中发现了2个半合子错义突变（E315A，300248.0021和R319Q，300248.0022），这两个突变都发生在亮氨酸拉链（LZ）结构域，预计会破坏盐桥。蛋白质印迹和流式细胞分析显示突变 NEMO 蛋白的正常表达。患者单核细胞对大多数刺激反应正常，但由于单核细胞和树突状细胞中 CD40（109535）信号传导缺陷，对 PHA 丝裂原的 IFNG（147570）和 IL12（见 161561）产生受损。Filipe-Santos等人（2006）得出结论，NEMO中破坏亮氨酸拉链结构域的突变为X染色体连锁隐性免疫缺陷提供了遗传病因，并对分枝杆菌疾病具有特殊的易感性。

Frans等人（2017）在一名患有IMD33的2岁男孩中发现了IKBKG基因的半合子错义突变（E57K；300248.0029）。该突变影响了蛋白质的 N 末端结构域。他的母亲也携带该突变，有反复鼻呼吸道感染史，但没有 IP 迹象。该变体在ExAC数据库中出现频率较低（0.001）。与对照组相比，用 IL1B 刺激后，患者外周血细胞的 IL6 产量略有下降。然而，患者成纤维细胞中的 NEMO 表达正常，并且 IKBA 在 IL1B 或 TNFA 刺激后正常降解，表明该突变具有特定作用。转染突变的 IKBKG 缺失细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，用 TNFA 或 IL1B 刺激后，IL6 的产生轻度受损。Frans et al.（2017）指出，影响NEMO N末端的突变往往会导致免疫球蛋白产量减少；作者推测该变体具有亚构效应。

Hsu et al.（2018）在来自 3 个不相关家庭的 4 名患有 IMD33 的成年男性中，表现为播散性分枝杆菌感染，在 IKBKG 基因的 5-prime 非翻译区中发现了半合子剪接位点突变。来自2个家系（A家和B家）的3名患者在第一个非翻译外显子的最后一个碱基处携带c.1-16G-C颠换（300248.0030）。来自C家族的患者在邻近的内含子中携带半合子c.1-16+GT。对 c.1-16G-C 突变患者的细胞进行的分析显示，存在剪接异常，导致外显子 1 的 3-prime 末端出现 110 bp 缺失。与其他患者相比，这种分子缺陷导致转录物和蛋白质水平降低。控制（约30%）。来自 A 和 B 家族患者的细胞未能响应某些 TLR 激动剂而上调细胞因子，表明这种 IKBKG 突变是低效型的。

Boisson等人（2019）在来自欧洲和日本血统的2个无关家庭的3名患有致命IMD33的男孩中，发现了IKBKG基因的深层内含子突变（IVS4+866C-T；300248.0024），它创建了一个新的剪接供体位点，并产生了一个产生移码的 44 核苷酸假外显子。欧洲家庭的男孩遗传了母亲的突变，母亲患有轻度色素失禁。日本男孩的突变是从头开始的。千基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现该变体。

Abbott等人（2014）在一名患有IMD33的男孩（患者1）中发现了NEMO第一个卷曲螺旋结构域（D113N; 300248.0032）。Salt等人（2008）之前曾详细报道过该患者；他未受影响的母亲也携带这种突变。

Heller 等人（2020）在一名患有 IMD33 的男孩中鉴定出 D113N 突变的半合性。他的母亲和祖母可能没有受到影响，但他们是突变的杂合子。然而，先证者的40岁男性表弟没有反复感染，对多糖抗体反应正常，为D113N半合子。Heller等人（2020）指出，该变异的等位基因频率相当高（0.009572），有人认为这可能是一种多态性（参见Fusco等人，2004）。

X染色体连锁系统性自身炎症性疾病

3名无血缘关系的男孩（P1-P3）和1名女孩（P4）患有X染色体连锁系统性自身炎症性疾病（SAIDX；301081），de Jesus等人（2020）鉴定了IKBKG中的从头半合子或杂合子突变，所有这些突变预计都会破坏剪接并导致外显子5（300248.0033-300248.0036）的缺失。没有进行变体的功能研究。这些患者是从一组患有自身炎症性疾病和 I 型干扰素信号中度升高的患者中确定的。

Lee等人（2022）在3名不相关的SAIDX男孩中发现了IKBKG基因的从头半合子突变（300248.0033-300248.0035）。经桑格测序证实，这些突变均导致缺乏外显子5编码结构域的NEMO蛋白（NEMOdelEx5）的过度表达。体外研究表明该剪接亚型未能与TANK结合激酶-1（TBK1;）相关联。604834）。受影响患者的真皮成纤维细胞响应 TNF（191160）而激活 NFKB，但对 TLR3（603029）或聚（I:C）刺激的 RIGI 样受体（RLR）的 NFKB 激活受损，与 NEMOdelEx5 剪接异构体的水平呈正相关。相比之下，表达剪接位点变体的 T 细胞、单核细胞和巨噬细胞表现出 NFκB 激活和 IFN 产生增加。这些患者的血细胞表达了强烈的 IFN 和 NFKB 转录特征。免疫细胞和TNF刺激的真皮成纤维细胞上调诱导型IKK蛋白（IKKi; 605048）通过剪接变体稳定，促进 I 型 IFN 诱导和抗病毒反应。这些数据表明，导致外显子5跳跃选择性剪接的IKBKG突变会导致一种自身炎症性疾病，作者将其称为“NEMO缺失外显子5自身炎症综合征（NDAS）”，并指出它与缺失导致的免疫缺陷综合征不同IKBKG 功能突变。

▼ 基因型/表型相关性

一般来说，具有影响 C 端锌指结构域的 NKBKG 突变的男性具有更严重的免疫缺陷和外胚层发育不良的临床病程，而具有影响亮氨酸拉链结构域或更多 N 端卷曲螺旋结构域的突变的患者的临床病程较轻尽管可能存在孤立性张力减退和/或圆锥形牙齿，但其临床过程并不表现出外胚层发育不良的特征（Orange et al., 2004, Heller et al., 2020）。

▼ 动物模型

Rudolph et al.（2000）通过基因打靶产生NEMO/IKK-γ缺陷小鼠。突变胚胎在胚胎第12.5-13天因细胞凋亡导致的严重肝损伤而死亡。NEMO/IKK-γ 缺陷的原代小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）缺乏可检测到的对 TNF-α、IL1（参见 147760）、细菌脂多糖和聚（IC）的 NF-kappa-B DNA 结合活性，并且没有表现出刺激依赖性 I-kappa-B 激酶活性，与 I-kappa-B-α（164008）缺乏磷酸化和降解相关。与这些数据一致，突变 MEF 对 TNF-α 诱导的细胞凋亡表现出更高的敏感性。Rudolph 等人（2000）得出结论，他们的数据提供了体内证据，证明 NEMO 是 IKK 复合物的第一个重要非催化成分。

Makris 等人（2000）表明，Ikbkg 缺陷杂合的雌性小鼠会出现一种独特的皮肤病，其特征是角质形成细胞过度增殖、皮肤炎症、角化过度和细胞凋亡增加。尽管 Ikbkg +/- 雌性最终康复，但 IKBKG -/- 雄性在子宫内死亡。其症状和遗传模式与IP非常相似。事实上，来自IP患者的活检和细胞表现出有缺陷的IKBKG表达，但IKK催化子单元的表达正常。作者提出，IKBKG 缺陷的细胞会引发炎症反应，最终导致细胞死亡。

Schmidt-Supprian et al.（2000）发现，沉默Ikbkg基因的破坏会导致雄性胚胎死亡，完全阻断促炎细胞因子对NF-κ-B的激活，并干扰淋巴细胞的产生和/或持续存在。杂合雌性小鼠出现斑片状皮肤损伤，伴有大量粒细胞浸润和过度增殖以及角质形成细胞凋亡增加。患病动物表现出严重的生长迟缓和早期死亡。幸存的小鼠几乎完全康复，大概是通过清除皮肤中缺乏 Ikbkg 的角质形成细胞而实现的。作者指出，男性的致死率和杂合女性中惊人相似的皮肤损伤是人类遗传性疾病 IP 的标志。

Siggs et al.（2010）通过对小鼠进行化学诱变筛选，发现了一种X染色体连锁隐性表型，称为“泛抗性-2”（panr2），其标志是巨噬细胞分泌的Tnf和其他Nfkb依赖性细胞因子减少响应 Tlr3（603029）、Tlr4、Tlr7（300365）和 Tlr9（605474）以及 TLR 异二聚体 Tlr1（601194）/Tlr2（603028）和 Tlr2/Tlr6（605403）的配体。他们将 panr2 突变鉴定为 Ikbkg 基因外显子 4 中的 473T-C 转变，导致该蛋白的第一个卷曲螺旋结构域内由 leu153 替换为 pro（L153P）。Panr2 突变雄性可存活，但无精子，并且通常缺乏腹股沟淋巴结。尽管血清缺乏所有 Ig 同种型，但其他组织均正常。Panr2 突变小鼠的 MAPK 磷酸化和 Nfkb p65 易位受损，但 Ikba 降解没有受损。Siggs et al.（2010）得出的结论是，IKBKG 调节的途径除了 IKBA 降解之外还具有免疫学重要性，并且可能是其他免疫缺陷的原因。

▼ 等位基因变异体（36个精选实例）：

.0001 色素失禁

IKBKG，EX4-10DEL

患有色素失禁的男性和女性胎儿（IP；308300），国际色素失禁联盟（2000）发现基因组重排导致部分 NEMO 基因缺失。NEMO 基因的内含子 3 和外显子 10 的 3-prime 中均存在与 MER67B 重复相对应的 870 bp 同一区域；身份区域之间的重组删除了 NEMO 的外显子 4 至 10。国际色素失禁联盟（2000）指出，这种重排占新IP突变的80%。这种重排将导致截短的分子携带 NEMO 的 133 个 N 端氨基酸以及至少 26 个新氨基酸。据预测，该分子将包含第一卷曲螺旋结构域的一部分，并且仍可能与IKK2（603258）相互作用，但不太可能响应上游信号。IP 胚胎成纤维细胞中 I-kappa-B-α（164008）降解失败且 NF-kappa-B（参见 164011）激活缺失。

Aradhya 等人（2001）在 357 名无关的 IP 患者中鉴定出 277 个突变。外显子 4 至 10 的反复缺失占已识别突变的 90%。其余的突变是小的重复、替换和缺失。

.0002 外胚层发育不良和免疫缺陷 1，仅限男性

色素失禁，包括

IKBKG，TER420TRP

一名患有外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1；EDAID1；300291），国际色素失禁联盟（2000）在IKBKG基因的外显子10中鉴定出半合子c.1259A-G转变，导致stop420到trp（X420W）的取代。这一变化导致成熟蛋白的 C 末端添加了 27 个残基。他的母亲患有色素失禁（IP；308300）。除了反复感染外，男孩还患有骨硬化症和淋巴水肿。2.5 岁时，他因肺结核感染去世。

Doffinger 等人（2001）研究了国际色素失禁联盟（2000）报告的 IP85 患者以及另一名具有半合子 X420W 突变的法国血统男孩，并将两人归类为无汗性外胚层发育不良，伴有免疫缺陷、骨硬化症和淋巴水肿（OLEDAID；参见300291），它属于EDAID1的表型谱。这名1.5岁的法国男孩的感染包括非典型分枝杆菌和肺炎球菌；他还患有骨石症和淋巴水肿，表明这些额外的特征与这种特定的突变有关。他的母亲携带杂合状态突变，患有轻度 IP。详细的体外功能表达研究表明，X420W 突变导致 NF-kappa-B 激活减少 50% 至 60%。两名携带这种突变的男性患者的细胞对 LPS、IL1B 和 TNFA 的细胞反应受损。研究结果表明，X420W 突变会损害但不会消除 NFKB 激活，这与低等位基因和男孩的出生后存活率一致。

.0003 色素失禁

IKBKG，10-BP INS，NT127

色素失禁（IP；308300）先证者及其受影响的母亲，但不在未受影响的同胞中，国际色素失禁联盟（2000）在 IKBKG 基因的外显子 2 的第 127 和 128 个核苷酸之间发现了一个 10 bp 的插入。前 10 个核苷酸，移动蛋白质的阅读框以在残基 43 后添加 8 个氨基酸，然后在下一个框内终止密码子处截断蛋白质。

.0004 色素失禁

IKBKG，1-BP INS，1110C

患有色素失禁的家庭（IP；308300），国际色素失禁联盟（2000）在核苷酸 1110 和 1111 之间鉴定出与该疾病分离的单个 C 插入。这种移码突变可能会在翻译蛋白的脯氨酸残基 370 上附加 23 个新氨基酸。

.0005 色素失禁

IKBKG，MET407VAL

患有色素失禁的女性（IP；308300），国际色素失禁联盟（2000）在 IKBKG 基因的外显子 10 中发现了 A 到 G 的转变，该转变将密码子 407 处的蛋氨酸变为缬氨酸。SSCP 分析表明，这种相对保守的变化通过 3 与疾病分离。 -世代血统。

.0006 色素失禁

IKBKG、PRO62TER

患有色素失禁的家庭（IP；308300），国际色素失禁联盟（2000）鉴定了 IKBKG 基因第 184 位核苷酸处的 C 到 T 转变，导致外显子 2 中脯氨酸到终止突变。

.0007 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

IKBKG、GLU391TER

一个家庭（家庭2）的3名受影响男孩患有少汗性外胚层发育不良和免疫缺陷（EDAID1；300291），Zonana 等人（2000）在 IKBKG 基因的外显子 10 中发现了半合子 c.1171G-T 颠换，导致蛋白质 C 末端发生 glu391-to-ter（E391X）取代。预计截短的蛋白质缺乏假定的锌指结构域。患者细胞的蛋白质印迹分析显示蛋白质被表达。没有进行额外的功能研究，但作者假设该突变保留了某些功能。家族中的两名女性携带者有圆锥形牙齿、一些可变的色素沉着过度皮肤病变和 IgA 增加，但没有免疫缺陷。

.0008 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

色素失禁，包括

IKBKG，1-BP DUP，1167C

2个兄弟（家族4）患有致死性少汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷-1（EDAID1；300291），Zonana et al.（2000）在 IKBKG 基因的外显子 10 中发现了一个半合子 1-bp 重复（c.1167_1168dupC），预计会导致移码，在密码子 390-393 处添加新的氨基酸，并且在密码子 394 处提前终止。复制是由于在外显子 10 的 7 个胞嘧啶野生型序列中插入一个胞嘧啶造成的。预计该突变会删除假定的锌指结构域。患者还患有骨石症并死于分枝杆菌感染。

Kosaki et al.（2001）描述了一个不寻常的家庭，其中一个携带这种杂合突变的女孩出现皮肤异常，伴有条纹状色素沉着斑，外胚层发育不良的特征，包括出汗减少、头发稀疏和牙齿发育不全，并在 4 岁左右出现反复感染。年龄。后来她出现了肺动脉高压和肾血管性高血压，并在接受心导管检查后于 11 岁时去世。IgD 和 IgE 增加。外周血白细胞的 X 灭活研究显示出随机模式。母亲在几周大时，躯干和四肢就出现了条纹状色素沉着斑，但从未出现免疫缺陷；没有研究母亲的 DNA。Akiyama等人（1994）此前曾报道该家族患有“线状和轮状痣色素沉着症”（见614323）。Zonana 和 Ferguson（2001）指出，Kosaki 等人（2001）报告的女孩中随机 X 失活的发现是不寻常的，并假设其他分子机制可能在起作用，包括不同性别中 X 失活的倾斜可能性。白细胞亚群。这些作者强调，这种表型在女性中非常罕见，而且通常只有男性受到影响。

Aradhya等人（2001）在一名携带​​EDAID1的男性患者（XL344家族）中发现了相同的移码突变，即IKBKG基因7-胞嘧啶区（1161_1162dupC）中的1-bp重复。该家族的女性成员为突变杂合子，具有典型的色素失禁（IP; 308300）。受影响的男性表现出皮肤色素沉着、牙齿问题和免疫功能障碍。由于淋巴细胞功能差和循环 IgG 水平极低，他多次遭受感染，包括脑膜炎和肺炎。他还表现出耐热不耐受、高热、无汗、湿疹和稀疏的毛发，这导致了外胚层发育不良的诊断。3 岁时，他开始定期补充 IgG 以预防复发感染。他出现肝脾肿大，并感染了鸟胞内分枝杆菌，这是艾滋病患者中常见的感染。Aradhya et al.（2001）在另一个科中发现了涉及相同C（7）束的不同突变；参见 300248.0012。

.0009 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

IKBKG，CYS417ARG

2个兄弟（家族1）患有少汗性外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1；300291），Zonana et al.（2000）在 IKBKG 基因的外显子 10 中鉴定出半合子 c.1249T-C 转变，导致假定的锌指结构域中的 cys417 到 arg（C417R）的取代。携带杂合状态突变的母亲未受影响。

Orange等人（2002）在一名患有EDAID1的16岁男孩（患者3）中发现了C417R突变，并伴有反复鼻窦肺部感染和菌血症。破伤风疫苗接种未能产生可检测的血清学反应或迟发型超敏反应。患者的自然致命物细胞功能也降低了。

Jain 等人（2001）在一名患有 EDAID1 的男性患者中鉴定出 C417R 突变的半合性，该突变发生在假定的锌指结构域中。

.0010 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

IKBKG，CYS417PHE

男孩（家系3）患有少汗性外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1；300291），Zonana et al.（2000）在IKBKG基因的外显子10中发现了一个半合子c.1250G-T颠换，导致锌指结构域中的cys417-to-phe（C417F）取代。患者的母亲携带这种突变，她有轻微的牙齿异常，并且“大片皮肤既没有毛发也没有出汗反应。”

.0011 外胚层发育不良和免疫缺陷 1，仅限男性

色素失禁，包括

IKBKG，ASP406VAL

一名患有外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1; Jain et al.（2001）在IKBKG基因的外显子10中发现了半合子c.1217A-T颠换，导致asp406-to-val（D406V）取代。 300291）。该突变发生在假定的锌指结构域中。

一个家庭中，一名患有免疫缺陷型外胚层发育不良的男孩9岁时因消化道出血死亡，他的妹妹和母亲被发现患有色素失禁（IP; 308300）并满足肠白塞病的标准（见109650），Takada等人（2010）鉴定了NEMO基因中的D406V突变。这位 6 岁的妹妹在 5.5 岁时出现口腔和肛周溃疡，并且腹部和四肢出现色素减退病变，但从婴儿早期就存在，但没有萎缩。内镜检查显示结肠内有多处溃疡性病变，边缘无反应性改变，组织学显示慢性活动性炎症。作者表示，患者的检查结果符合肠道型白塞病的诊断标准。这位 42 岁的母亲在 8 岁时出现口腔和肛周溃疡，并在 12 岁时被诊断出患有白塞氏病。她的腹部和四肢也有从婴儿早期就观察到的色素减退性皮肤病变。在这些患者的外周血单核细胞、口腔或肠粘膜中未发现偏斜的 X 染色体失活。

.0012 色素失禁

IKBKG，13-BP DUP，NT1166

来自患有色素失禁（IP；家族XL320）的受影响女性 308300），Aradhya et al.（2001）在IKBKG基因外显子10的胞嘧啶束（C（7）束）末端发现了一个杂合的13-bp重复（c.1166_1178dup）。预计这种重复会导致氨基酸 P393 后发生移码，并在添加 4 个新氨基酸后导致蛋白质截短，从而导致锌指结构域的缺失。Roberts等人（1998）此前曾对该家族进行过研究，他们报道称，一名携带半合子突变的受影响男性已足月出生，但在出生后24小时内因严重出血而死亡。在随后的怀孕中，母亲在选择性堕胎期间经历了严重出血，这表明该家族的突变破坏了止血功能。

.0013 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

IKBKG，4.4-KB DUP

一名2岁男孩，患有少汗性外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1; 300291），Nishikomori et al.（2004）在IKBKG基因中从内含子3延伸到外显子6的一段基因组序列中发现了一个半合子4.4-kb重复，导致该蛋白的表达减少。该患者具有非典型特征，即初始 T 细胞很少，并且有丝分裂原诱导的外周血单核细胞增殖有缺陷。特定细胞谱系（单核细胞和中性粒细胞）的 IKBKG 表达水平降低，但检测到 2 个 T、B 和 NK 细胞群，其中 1 个正常，1 个 IKBKG 表达降低。这被认为最有可能是由于合子后回复。患者有少汗、毛发粗糙、牙齿萌出延迟和短暂性下肢淋巴水肿，但没有出现色素失禁典型的皮肤病变。3个月大时，他因间质性肺炎入院。此后，他经常因皮肤脓肿、肺炎、肺炎球菌败血症、中耳炎和败血症而发生细菌感染和发热。他还患有顽固性腹泻，导致生长迟缓。一次口服脊髓灰质炎活疫苗未检测到抗脊髓灰质炎病毒滴度。

.0014 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

IKBKG、LEU153ARG

24个月以下患有外胚层发育不良伴免疫缺陷-1（EDAID1；Orange et al.（2002）在 IKBKG 基因的外显子 4 中发现了半合子 c.458T-G 颠换（C.300291），导致该蛋白的第一个卷曲螺旋结构域内由 leu153 替换为 arg（L153R）。体外功能表达研究表明，与对照相比，CD40 介导的 NFKB 激活受损。该患者患有细菌和病毒败血症，以及牛链球菌脑膜炎和巨细胞病毒结肠炎。“方法”部分的皮肤活检显示他没有汗腺，但没有注意到外胚层发育不良的其他特征。Orange et al.（2004）也报道了该患者，并指出他具有外胚层发育不良的“特征”；他的母亲携带该突变，患有少牙症、部分脱发和皮肤色素沉着，与色素失禁的轻度特征一致。

.0015 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

IKBKG、GLN403TER

一名 17 岁患者（患者 2）患有少汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷-1（EDAID1；Orange et al.（2002）在 IKBKG 基因的外显子 10 中发现了一个半合子 c.1207C-T 转变，导致该蛋白的锌指结构域内出现 gln403-to-ter（Q403X）截断（Gln403-to-ter（Q403X））。该患者有皮肤肉芽肿病史，血液、骨髓和皮肤中存在鸟胞内分枝杆菌，特异性抗体和淋巴增殖反应缺乏，自然物细胞功能降低。

.0016 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

IKBKG、IVS6DS、GA、+5

在患有外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1；EDAID1；300291），最初由Lie等人（1978）报道，Orstavik等人（2006）在IKBKG基因的外显子6的剪接供体位点中鉴定出+5G-A转变。在未受影响的家庭成员或 140 个对照染色体中未发现该突变。对流产的受影响男性胎儿的成纤维细胞 RNA 进行的 RT-PCR 分析表明，外显子 4、5 和 6 发生跳跃，从而产生约 35 kD 的截短蛋白。胎儿成纤维细胞中 IKBA 降解严重受损，表明 NFKB 信号传导受损。一名健康的女性携带者的 X 失活模式与正常的 X 活性完全不同，而另外 2 名女性携带者则具有随机的 X 失活模式。

.0017 色素失禁

IKBKG，1-BP DUP，1409A

患有色素失禁的女婴（IP；308300）和暂时性免疫缺陷（见300291），Martinez-Pomar et al.（2005）在IKBKG基因的外显子7中发现了1个bp的重复（c.1049dupA），在3个腺苷的运行中。该突变导致第 284 位发生移码和过早终止密码子。在 24、30、38 和 48 个月时评估了患者外周血细胞的 X 失活状态，发现从随机进展到从 24 个月和 30 个月到 38 个月和 48 个月，她的免疫缺陷已经消失。Martinez-Pomar等人（2005）指出，这是第一次在体内记录了针对X染色体连锁疾病中突变X染色体的选择。

.0018 免疫缺陷33

IKBKG，IVS8AS，GA，-1

一名15岁男孩患有免疫缺陷-33（IMD33; 300636），Orange等人（2004）在IKBKG基因（c.1056-1G-A）的内含子8（c.1056-1G-A）中发现了从头半合子G到A的转变，导致外显子9的跳过和19的缺失残基（353_373）。对患者外周血和颊上皮细胞的分析表明存在突变型和野生型转录本。使用针对 LZ 结构域的抗体进行的蛋白质印迹分析显示，患者细胞中几乎检测不到 IKBKG 蛋白水平，而针对锌指结构域的抗体则显示出正常的蛋白水平。一些正常转录本的存在可以解释该患者没有外胚层发育不良迹象的免疫缺陷。体外功能表达研究表明，与对照组相比，受刺激的患者 B 细胞中 NFκB 核转位受损，但并非不存在，并且对 TNFA 的反应也不同。Orange et al.（2004）推测外显子9对于外胚层发育可能是可有可无的。

.0019 免疫缺陷33

IKBKG，1-BP INS，110C

免疫缺陷33患者（IMD33; 300636），最初由 Niehues 等人（2004）报道，Puel 等人（2006）在 IKBKG 基因的外显子 2（c.110_111insC）中发现了一个半合子 1-bp 插入，导致最上游的过早终止当时描述的任何 NEMO 突变的密码子（Met38fsTer48）。几乎标准的Kozakian甲硫氨酸AUG起始密码子（Kozak，2002）位于核苷酸位置112-114，对应于NEMO蛋白中的甲硫氨酸-38。该 AUG 密码子作为起始位点的可能性估计为 0.27，在 Puel 等人（2006）研究的患者中发现的序列背景中增加到 0.51，而第一个 AUG 密码子的可能性为 0.63。重新启动聚合酶链反应将导致大小约为 45 kD 的蛋白质的合成。这种蛋白质是在患者细胞中检测到的唯一同工型。

.0020 外胚层发育不良和免疫缺陷 1

IKBKG、ALA288GLY

一名2岁男孩（患者10），患有无汗性外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1；300291），Doffinger et al.（2001）在 IKBKG 基因中发现了一个半合子 c.863C-G 颠换，导致第二个卷曲螺旋结构域中的 ala288-to-gly（A288G）取代。在 200 个对照染色体中未发现该突变，而携带该突变的患者母亲在她的血细胞中表现出偏向的 X 失活。没有对该变体进行功能研究。

Vinolo 等人（2006）利用温度诱导的去折叠证明，NEMO 中的 A281G 小鼠突变（对应于人类 A288G 突变）会导致寡聚体稳定性的重大损失。荧光研究表明，位于相邻锌指结构域的酪氨酸的光谱特性发生了变化。使用 NEMO 缺陷的前 B 和 T 淋巴细胞进行的功能互补测定表明，致病性突变通过改变 IKK 复合物的组装来减少 TNF-α（191160）和脂多糖诱导的 NFKB（参见 164011）激活。

.0021 免疫缺陷33

IKBKG、GLU315ALA

一个美国家庭的4名受影响成员患有免疫缺陷-33（IMD33; Filipe-Santos et al.（2006）在IKBKG基因中发现了一个半合子c.944A-C颠换，导致该蛋白的亮氨酸拉链结构域被glu315-to-ala（E315A）取代。先证者是一名未接种卡介苗的青少年，患有严重、持续的鸟支原体感染，对抗生素治疗反应不佳。

.0022 免疫缺陷33

IKBKG，ARG319GLN

来自2个不相关的法国和德国家庭的受影响男性患有免疫缺陷-33（IMD33; Filipe-Santos et al.（2006）在IKBKG基因中发现了一个半合子c.956G-A转变，导致该蛋白的亮氨酸拉链结构域中的arg319到gln（R319Q）的取代。法国家庭的先证者是一名患有播散性卡介苗的儿童，在接受抗结核抗生素治疗后，8岁时情况良好。德国家庭的先证者是一名未接种卡介苗的年轻男孩，被诊断患有分枝杆菌病。

.0023 免疫缺陷33

IKBKG，ARG173GLY

一名 4.5 岁男孩，父母为比利时无血缘关系，患有免疫缺陷-33（IMD33; 300636），Ku et al.（2007）在NEMO基因的外显子4末端发现了一个半合子c.518C-G颠换，预计会导致在保守残基处发生arg173到gly（R173G）的取代。第一个卷曲螺旋结构域。母亲的这种突变是杂合的。对患者细胞的 RT-PCR 分析显示存在 2 个异常剪接产物，对应于外显子 4-6 和外显子 5-6 的跳跃。由于突变发生在距外显子末端2个核苷酸处，因此具有异常的剪接效应。对患者细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，NEMO 水平降低，表明 NEMO 部分缺陷。患者成纤维细胞对 IL1B 和 TNFA 的反应受损，表明 NF-κ-B 的激活受损。细胞对白细胞介素1受体（IL1R；147810）、Toll样受体（TLR；见601194）和肿瘤坏死因子受体（TNFR；见191190）刺激。

.0024 免疫缺陷 33，仅限男性

色素失禁，包括

IKBKG，IVS4DS，CT，+866

来自2个无血缘关系的欧洲和日本血统家庭的3名男孩患有致命性免疫缺陷-33（IMD33; 300636），Boisson et al.（2019）在IKBKG基因（chrX.153,787,731CT, GRCh37）中发现了一个深层内含子突变（IVS4+866C-T）。欧洲家庭的男孩遗传了母亲的突变，母亲有轻度色素失禁（IP；308300）。日本男孩的突变是从头开始的。该突变被证明会创建一个新的剪接供体位点，从而产生一个产生移码的 44 核苷酸假外显子。由于无义介导的 mRNA 衰减，患者成纤维细胞的突变转录物水平降低；突变蛋白的水平也下降，表明存在数量缺陷。受影响男孩中不同细胞类型的异常剪接量有所不同。在白细胞中，异常剪接变异占主导地位，约占 97%，而在成纤维细胞和 iPSC 衍生的神经元前体细胞中，异常 RNA 占约 65%。剪接因子SRSF6（601944）被证明与假外显子结合，导致其包含在成熟mRNA中。通过敲低 SFSF6 或 CLK（一种磷酸化 SR 蛋白的蛋白）（参见 601951），作者能够在突变细胞中恢复野生型表达。该变异在两个家族中都与该疾病分离，并且在千人基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现。

.0025 免疫缺陷33

IKBKG，18-BP DEL，NT811

一名6.5岁法国男孩（患者1）患有免疫缺陷33（IMD33; Ku et al.（2005）在IKBKG基因的外显子7中鉴定出半合子18-bp框内缺失（c.811_828del），导致卷曲螺旋2结构域中残基271至276的缺失。 300636）。患者的母亲有圆锥形牙齿，是该突变的杂合子；血液分析显示随机 X 失活。患者细胞的蛋白质印迹分析显示存在 IKBKG 蛋白，但与对照组相比，成纤维细胞对 TNFA 和 IL1B 刺激的反应较弱。研究结果与亚等位基因一致。患者有牙齿发育不全和圆锥形牙齿，但没有外胚层发育不良的其他特征。

.0026 免疫缺陷33

IKBKG、LEU80PRO

一名11岁德国男孩（患者2），患有外胚层发育不良和免疫缺陷-33（IMD33; Ku et al.（2005）在IKBKG基因的外显子3中发现了一个半合子c.239T-C转变，导致第一个卷曲螺旋结构域中的leu80到pro（L80P）的取代（L80P）。患者未受影响的母亲是该突变的杂合子；血液分析显示 X 失活存在偏差。患者细胞的蛋白质印迹分析显示存在 IKBKG 蛋白，但与对照组相比，成纤维细胞对 TNFA 和 IL1B 刺激的反应较弱。研究结果与亚等位基因一致。患者有牙齿发育不全和圆锥形牙齿，但没有外胚层发育不良的其他特征。

.0027 外胚层发育不良和免疫缺陷 1，仅限男性

色素失禁，包括

IKBKG，2-BP DEL，1182TT

一名患有外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1; 300291），Roberts等人（2010）在IKBKG基因中发现了一个半合子2-bp缺失（c.1182_1183delTT），预计会导致移码和过早终止，影响锌指结构域。该突变遗传自患者母亲，其母亲具有色素失禁（IP; 308300）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该男孩还具有骨硬化和水肿的附加特征，以及 IP 的一些皮肤特征。Roberts et al.（2010）描述该患者患有OLEDAID。

.0028 外胚层发育不良和免疫缺陷 1，仅限男性

色素失禁，包括

IKBKG、IVS8DS、GC、+5

一名患有致命性外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1；300291），Johnston et al.（2016）在 IKBKG 基因的内含子 8 中发现了一个半合子 G-to-C 颠换（c.1117+5G-C），预计会导致剪接位点改变，即外显子 9 的跳跃，以及 C 端区域提前终止的移码（Arg352SerfsTer22）。该突变遗传自其母亲，其母亲具有色素失禁（IP；IP；308300）；X 染色体失活研究表明母体 X 染色体非随机失活，仅表达野生型等位基因。先证者细胞的蛋白质印迹分析显示 IKBKG 突变体尺寸减小，与预测的截短蛋白一致。

.0029 免疫缺陷33

IKBKG、GLU57LYS（rs148695964）

一名2岁男孩患有免疫缺陷-33（IMD33; 300636），Frans et al.（2017）在IKBKG基因中发现了一个半合子c.169G-A转换（c.169G-A, NM_003639），导致N端发生glu57-to-lys（E57K）取代领域。他的母亲也携带这种突变，有反复鼻呼吸道感染史，但没有 IP 迹象。ExAC 数据库（2016 年 8 月）中，该变异在欧洲人群中的出现频率为 0.001。与对照组相比，用 IL1B 刺激后，患者外周血细胞的 IL6 产量略有下降。然而，患者成纤维细胞中的 NEMO 表达正常，并且 IKBA 在 IL1B 或 TNFA 刺激后正常降解，表明该突变具有特定作用。转染突变的 IKBKG 缺失细胞的体外功能表达研究表明，与对照组相比，用 TNFA 或 IL1B 刺激后 IL6 的产生受损。Frans et al.（2017）指出，影响NEMO N末端的突变往往会导致免疫球蛋白产量减少；作者推测该变体具有亚构效应。

.0030 免疫缺陷33

IKBKG，c.1-16G-C

来自2个无关家庭（家庭A和B）的3名成年男性患有免疫缺陷-33（IMD33; 300636）表现为播散性分枝杆菌感染，Hsu et al.（2018）在第一个非翻译外显子的最后一个碱基处发现了半合子 c.1-16G-C 颠换。对患者细胞的分析显示，患者细胞存在剪接异常，导致外显子 1 的 3-prime 末端出现 110 bp 缺失。这种分子缺陷导致转录本和蛋白质水平与对照相比下降（约 30%）。来自 A 和 B 家族患者的细胞未能响应某些 TLR 激动剂而上调细胞因子，表明这种 IKBKG 突变是低效型的。

.0031 外胚层发育不良和免疫缺陷 1，仅限男性

色素失禁，包括

IKBKG，IVS9DS，GA，+1

一名患有外胚层发育不良和免疫缺陷-1（EDAID1；EDAID1；300291），Heller et al.（2020）在 IKBKG 基因的内含子 9 中发现了半合子 G 到 A 的转变。该突变导致外显子 9 的跳跃、移码和提前终止（Arg352Serfs373Ter），并丢失锌指结构域。与对照组相比，患者细胞的 IKBKG 水平降低；体外研究表明，IL1B 和 TNFA 刺激后，IKBA 的降解受损，IL6 的产生受损。该患者具有严重的功能性 T 细胞和 B 细胞缺陷表型。他接受了造血干细胞移植。他的母亲和妹妹是突变杂合子，患有色素失禁（IP；308300）。

.0032 免疫缺陷33

IKBKG、ASP113ASN

一名男孩（患者1）患有免疫缺陷33（IMD33；300636），Abbott et al.（2014）在 IKBKG 基因中发现了一个半合子 c.337G-A 转换，导致第一个卷曲螺旋结构域中由 asp113 替换为 asn（D113N）。该患者的 NK 细胞功能受损，T 细胞受体信号传导受损，NFKB 活性降低，但 Toll 样受体信号传导似乎完好无损。他接受了成功的骨髓移植手术。Salt等人（2008）之前曾详细报道过该患者；他未受影响的母亲也携带这种突变。

Heller 等人（2020）在一名患有 IMD33 的男孩中发现了半合子 D113N 突变。他的母亲和祖母可能未受影响，但携带杂合突变。然而，先证者的40岁男性表弟没有反复感染，对多糖抗体反应正常，为D113N半合子。Heller等人（2020）指出，该变异的等位基因频率相当高（0.009572），有人认为这可能是一种多态性（参见Fusco等人，2004）。

.0033 自身炎症性疾病，系统性，X染色体连锁

IKBKG, 597G-A

男孩（P1）患有X染色体连锁系统性自身炎症性疾病（SAIDX；301081），de Jesus等人（2020）在IKBKG基因的外显子5中鉴定出一个从头半合子c.597G-A转变，预计会导致沉默取代（V199V），但也预计会破坏外显子剪接增强子以及外显子 5 中的外显子同一性元件，导致选择性剪接。该患者患有淋巴组织细胞性脂膜炎、脉络膜视网膜炎、进行性B细胞淋巴细胞减少、低γ球蛋白血症和圆锥形牙齿，促使对IKBKG基因进行靶向测序。没有对该变体进行功能研究。

Lee等人（2022）在一名患有SAIDX的9岁男孩（P1）中，在IKBKG基因中发现了一个从头杂合的c.597G-A转变。对患者细胞的分析检测到较短的 NEMO mRNA 剪接变体，缺乏外显子 5 的 153 个核苷酸。与健康对照相比，患者细胞显示出更高的突变体与全长 cDNA 的比例。该突变是通过 NEMO 靶向测序发现的，并通过基因组 DNA 桑格测序进一步证实，在 1,150 名健康个体中不存在该突变。患者外周血细胞的体外功能表达研究表明，聚（I:C）刺激或病毒感染导致 I 型 IFN 产生增强，这可能是由于突变型 IKBKG 和 IKKi（605048）的稳定复合物所致。患者患有脂膜炎、视神经炎、脉络膜视网膜炎、低γ球蛋白血症、圆锥齿和中枢神经系统出血。

.0034 自身炎症性疾病，系统性，X染色体连锁

IKBKG、IVS5DS、TG、+2

男孩（P3）患有X染色体连锁系统性自身炎症性疾病（SAIDX；301081），de Jesus等人（2020）在IKBKG基因的内含子5（c.671+2T-G）中发现了一个从头半合子T到G的颠换，预计会导致外显子5的缺失。没有对该变体进行研究。患者有脂膜炎、进行性B细胞淋巴细胞减少、血小板减少和低γ球蛋白血症，无严重感染。

Lee等人（2022）在一名患有SAIDX的5岁男孩（P2）中，在IKBKG基因的内含子5（chrX:153,788,776TG）中发现了从头半合子T到G的颠换，破坏了剪接位点并导致产生缺乏外显子 5 的突变转录本。对患者细胞的分析检测到缺乏外显子 5 的 153 个核苷酸的较短 NEMO mRNA 剪接变体。与健康对照相比，患者细胞显示出更高的突变体与全长 cDNA 的比例。该突变是通过 NEMO 靶向测序发现的，并通过基因组 DNA 桑格测序进一步证实，在 1,150 名健康个体中不存在该突变。患者外周血细胞的体外功能表达研究表明，聚（I:C）刺激或病毒感染导致 I 型 IFN 产生增强，这可能是由于突变型 IKBKG 和 IKKi（605048）的稳定复合物所致。患者患有淋巴细胞性脂膜炎、低γ球蛋白血症和中枢神经系统皮质出血。

.0035 自身炎症性疾病，系统性，X染色体连锁

IKBKG、IVS5DS、GA、+5

男孩（P2）患有X染色体连锁系统性自身炎症性疾病（SAIDX；301081），de Jesus等人（2020）在IKBKG基因的内含子5（c.671+5G-A）中发现了从头半合子G到A的转变，预计会导致外显子5的缺失。没有对该变体进行研究。患者有脂膜炎、葡萄膜炎、进行性B细胞淋巴细胞减少和低γ球蛋白血症，无严重感染。

Lee等人（2022）在一名患有SAIDX的3岁男孩（P3）中，在IKBKG基因中发现了一个从头杂合的G-to-A转换（chrX:153,788,779GA），导致剪接位点改变和外显子 5 的缺失。对患者细胞的分析发现，缺少外显子 5 的 153 个核苷酸的较短 NEMO mRNA 剪接变体。与健康对照相比，患者细胞显示出更高的突变体与全长 cDNA 的比例。该突变是通过 NEMO 靶向测序发现的，并通过基因组 DNA 桑格测序进一步证实，在 1,150 名健康个体中不存在该突变。患者外周血细胞的体外功能表达研究表明，聚（I:C）刺激或病毒感染导致 I 型 IFN 产生增强，这可能是由于突变型 IKBKG 和 IKKi（605048）的稳定复合物所致。患者患有脂膜炎、葡萄膜炎、淋巴细胞减少、低γ球蛋白血症和中枢神经系统出血。

.0036 自身炎症性疾病，系统性，X染色体连锁

IKBKG、IVS5AS、AG、-2

女孩（P4）患有X染色体连锁系统性自身炎症性疾病（SAIDX；301081），de Jesus等人（2020）在IKBKG基因（c.519-2A-G）的内含子5（c.519-2A-G）中发现了从头杂合的A到G的转变，预计会导致外显子5的缺失。没有对该变体进行研究。患者患有脂膜炎、脂肪营养不良、贫血、肌炎和进行性 B 细胞淋巴细胞减少症，但无低 γ 球蛋白血症。