CDR1 反义 RNA ; CDR1AS

小脑变性相关自身抗原 1，反义

CDR1 反义转录本

MIR7 的圆形 RNA 海绵；CIRS7

HGNC 批准的基因符号：CDR1-AS

细胞遗传学定位：Xq27.1 基因组坐标（GRCh38）：X:138,900,001-141,200,000

▼ 说明

CIRS7，或CDR1AS，是蛋白质编码基因CDR1（302650）的非编码反义转录物。CIRS7 稳定 CDR1 mRNA（Hansen et al., 2011）并起到 microRNA-7（MIR7-1；MIR7-1；海绵）的作用。615239）（汉森等，2013）。

▼ 克隆与表达

Hansen等人（2011）通过寻找MIR671（615245）的假定靶标，并进行EST数据库分析，鉴定出一个非编码CDR1反义转录本（CDR1AS）。CDR1AS是一种缺乏聚腺苷酸尾部的环状RNA（circRNA）。CDR1AS 的第一个和最后一个外显子通过非线性选择性剪接连接以形成圆圈。所有CDR1AS转录本均缺乏内含子1，但有些保留内含子2。未鉴定出线性CDR1AS转录本（Kjems，2013）。Hansen et al.（2011）利用Northern blot分析检测到除肝脏和胎盘外的所有人体组织中CDR1AS的表达。所有组织中保留内含子 2 的转录本占主导地位。在脑和脊髓中检测到最高表达，其次是心脏、肺、胸腺和甲状腺。CDR1AS 在人胎儿大脑中也高表达，而在胎儿肝脏中表达量低得多。定性RT-PCR检测小鼠小脑中Cdr1as表达高于大脑，小鼠肝脏中未检测到表达。

Hansen et al.（2013）除了 MIR671 靶位点外，还鉴定了 CIRS7 中的 73 个假定的 MIR7 结合位点。MIR7 位点与种子序列中心部分的 CIRS7 不匹配，而 MIR671 位点表现出近乎完美的互补性，并且物种间差异很小。FISH 分析和免疫荧光显示共转染的 CIRS7 和 MIR7 在 HEK293 和 HeLa 细胞的 P 体中共定位。内源性 Cirs7 和 Mir7 也在小鼠神经元的原代培养物中表现出共定位。在成年小鼠大脑中，Cirs7 与 Mir7 共定位于锥体神经元和中间神经元的树突中。

Piwecka et al.（2017）利用RNA FISH技术在小鼠大脑中发现Cdr1as在体细胞和神经元中高表达（神经元内有数百个拷贝），但在胶质细胞中却没有。

▼ 基因功能

Hansen et al.（2011）发现人脑中CDR1AS的表达量远高于CDR1。CDR1AS 似乎稳定了 CDR1 转录本，而模拟非线性选择性剪接产物的合成线性 CDR1AS 转录本也稳定了 CDR1。MIR671与CDR1AS的结合通过指导AGO2（EIF2C2；606229）CDR1AS依赖性降解。在 HEK293 细胞中用抗 MIR671 猝灭 MIR671 可稳定 CDR1 和 CDR1AS。

Hansen et al.（2013）发现，当与 MIR7 共表达时，合成的线性和聚腺苷酸 CIRS7 转录物会经历显着的核酸外切降解，而环状 CIRS7 不受与 MIR7 共表达的影响。CIRS7 强烈抑制 MIR7 针对含有 MIR7 靶标 EGFR（131550）3 素 UTR 的报告基因的活性。HeLa细胞中CIRS7的表达降低了EGFR、SNCA（163890）和IRS2（600797）对MIR7介导的下调的敏感性。在表达 CIRS7 的 HeLa 细胞中先于 MIR7 表达 MIR671 可恢复靶基因对 MIR7 的敏感性。定量RT-PCR显示，MIR7与AGO2的共表达增加了HEK293细胞免疫沉淀的内源性CIRS7的含量，表明MIR7促进AGO2和CIRS7之间的关联。Hansen et al.（2013）提出MIR671通过指导AGO2介导的CIRS7降解来间接调节MIR7活性。

Memczak et al.（2013）发现人类CDR1AS circRNA与miRNA效应复合物紧密结合，并含有63个古老miRNA MIR7的保守结合位点。进一步分析表明，CDR1AS 在神经元组织中结合 MIR7。斑马鱼中的人类 CDR1AS 表达会损害中脑发育，类似于敲低 MIR7，这表明 CDR1AS 是一种 miRNA 拮抗剂，其 miRNA 结合能力比当时已知的任何其他转录物高 10 倍。Memczak et al.（2013）检测到了数千个表达良好的稳定circRNA，通常表现出组织/发育阶段特异性表达。序列分析表明 circRNA 具有重要的调控功能。Memczak et al.（2013）得出的结论是，他们的数据提供了circRNA形成一大类转录后调节因子的证据。许多 circRNA 通过外显子的头尾剪接形成，表明编码序列的调节潜力。

Piwecka et al.（2017）证明，在人和小鼠大脑中，环状RNA（circRNA）Cdr1as大量与微小RNA（miRNA）miR7（615239）和miR671（615245）结合。当 Cdr1as 基因座从小鼠基因组中移除时，基因敲除动物表现出感觉运动门控受损，即过滤掉不必要信息的能力缺陷，这与神经精神疾病有关。电生理记录显示突触传递功能失调。在所有分析的大脑区域中，miR7 和 miR671 的表达均出现特异性转录后失调调节。在 Cdr1as 缺陷的大脑中，立即早期基因的表达得到增强，例如 Fos（164810）（miR7 的直接靶标）的表达增强，这为行为表型提供了可能的分子联系。Piwecka et al.（2017）得出结论，他们的数据表明了体内功能丧失的circRNA表型，并表明Cdr1as和miRNA之间的相互作用对于正常的大脑功能很重要。

▼ 基因结构

Hansen et al.（2011）确定CIRS7基因包含3个外显子，跨度约1.5 kb。外显子 3 包含 MIR671 结合位点。

▼ 测绘

Hansen et al.（2011）通过基因组序列分析，将CIRS7基因反义对应到染色体Xq27.1上的CDR1基因。