鸟苷酸环化酶激活剂 1A; GUCA1A
鸟苷酸环化酶激活蛋白，光感受器 1；GCAP1
鸟苷1，视网膜；GUCA1
HGNC 批准的基因符号：GUCA1A
细胞遗传学定位：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:42,173,364-42,180,056（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
鸟苷酸环化酶激活蛋白是一种新型Ca（2+）结合蛋白，可刺激光感受器中cGMP的合成。Subbaraya等（1994）通过对人和小鼠GCAP cDNA进行分子克隆，发现已知的哺乳动物GCAP相似度超过90%，由201至205个氨基酸组成，并含有3个相同保守的Ca（2+）-结合位点。与光感受器Ca(2+)相关结合蛋白recoverin（179618）的序列同源性小于35%。灵长类视网膜原位杂交表明，GUCA1 基因仅在感光器内节中表达。Subbaraya等（1994）发现GUCA1基因在脊椎动物进化过程中得到了很好的保守。
Surguchov等人（1997）通过Northern印迹分析表明，GUCA1A基因（作者称为GCAP1）被转录成仅在视网膜中可检测到的单个1.7-kb mRNA种类。
▼ 基因结构
Subbaraya et al.（1994）发现人类GUCA1基因长约6 kb，由4个外显子组成，由3个内含子分隔。
▼ 测绘
Subbaraya等人（1994）利用人/仓鼠杂交组合和荧光原位杂交将GUCA1基因定位于6p21.1。
Surguchov et al.（1997）发现GUCA1A与GUCA1B（602275）位于尾对尾的阵列中。
▼ 分子遗传学
一个具有典型临床特征的常染色体显性视锥细胞营养不良（COD3；COD3；Payne et al.（1998）鉴定出tyr99-to-cys突变（Y99C; 602093）600364.0001）在GUCA1A基因中。该家族的连锁分析排除了除 6p21.1 区域外所有已知的视锥细胞和视杆细胞营养不良基因座。该区域已知含有 RDS 基因（179605），该基因与显性视杆细胞营养不良有关。通过异源双链分析和直接测序筛选 RDS 基因未能证明该基因编码区的序列变化。
Michaelides et al.（2005）报道了一个4代家族，其Y99C取代导致视锥细胞、视锥杆细胞和黄斑营养不良。
Downes et al.（2001）报道了一个GUCA1A基因由pro50突变为leu（600364.0002）的家系，该家族表现出从轻度畏光到视锥细胞营养不良的表型变异。Newbold et al.（2001）确定突变蛋白可以激活鸟苷酸环化酶1（GUCY2D；600179），对野生型蛋白表现出相似的钙敏感性，并且具有与野生型GUCA1A相似的CD谱。然而，pro50-to-leu 突变对蛋白酶降解的敏感性显着增加，并且热稳定性也降低。作者推测，较低的稳定性可能会降低其细胞浓度，从而改变Ca（2+）并导致视网膜细胞死亡。
Kamenarova等人（2013）在西班牙第3代锥杆营养不良家族的受影响成员中鉴定出GUCA1A基因（L84F；L84F；600364.0004）与疾病完全分离，在对照或公共变异数据库中未发现。对 61 名临床诊断为视锥细胞营养不良、视锥杆细胞营养不良或黄斑营养不良且具有符合常染色体显性遗传的家族史的无关西班牙患者进行的 GUCA1A 分析，发现杂合错义突变（I107T；600364.0005）1名患有视杆细胞营养不良的西班牙先证者。Marino等人（2015）对L84F和I107T突变体进行了功能分析，观察到两者在生理Ca（2+）浓度下均引起目标鸟苷酸环化酶（GC）的组成型激活。
在一个患有从轻度光感受器变性到中央乳晕脉络膜营养不良的一个5代中国大家庭中，Chen等人（2017）在GUCA1A基因（R120L；R120L；600364.0006）与疾病完全分离，并且在对照中未发现。
▼ 动物模型
Pennesi等人（2003）通过对转基因小鼠的研究发现，与视杆细胞相似，Gcap1和Gcap2的缺失延迟了视锥细胞光反应的恢复，而Gcap1在Gcap2缺失的情况下恢复了视锥细胞反应的恢复。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 视锥细胞营养不良 3
锥杆营养不良 14，包含
GUCA1A、TYR99CYS
英国一个常染色体显性遗传性视锥细胞营养不良家族的第 4 代家庭中，共有 27 名受影响的个体（COD3；Payne 等人（1998）在 GUCA1A 基因的外显子 2 中发现了 A 到 G 的转变，导致 tyr99 到 cys（Y99C）的取代（见 602093）。
Sokal et al.（1998）证明tyr99-to-cys突变体和天然GCAP1对于刺激光感受器GC1非常有效。然而，突变体GCAP1的Ca（2+）敏感性显着改变，导致GC1在生理黑暗条件下的刺激减少但持续。这些结果与暗适应视锥细胞中GC活性增强导致细胞质cGMP水平升高的模型一致。生理cGMP水平的改变也与其他视网膜变性有关，包括莱伯先天性黑蒙（见204000）。
Dizhoor等人（1998）发现Y99C突变导致GC1在整个生理相关的游离钙浓度范围内持续激活。
Michaelides等（2005）报道了一个4代英国家庭，其中受影响的个体出现视锥细胞营养不良、视锥杆营养不良（CORD14，见602093）或孤立性黄斑功能障碍。在所有受影响的个体中都发现了 Y99C 突变。
.0002 视锥细胞营养不良 3
GUCA1A、PRO50LEU
Downes et al.（2001）对一个常染色体锥体营养不良（COD3；602093）以及 GUCA1A 中 pro50 到 leu 的突变。受影响的个体表现出显着的表型变异，从轻度畏光到视杆细胞营养不良。
.0003 锥杆营养不良 14
视锥细胞营养不良 3，包含
GUCA1A、LEU151PHE
在一个患有常染色体显性锥杆营养不良（CORD14，见602093）的家系中，Sokal等人（2005）在GUCA1A基因的外显子4中发现了C到T的转变，导致leu151到phe（L151F） ）EF4手域中的替换。在 12 名受影响的家庭成员中发现了该突变，但在 11 名未受影响的家庭成员或 100 名对照者中未发现该突变。受影响的家庭成员在二十至三十岁时出现色盲、半盲和视力下降。临床表型的特征是早期视锥细胞功能障碍和视杆细胞功能逐渐丧失，如电生理学所示，这揭示了不可记录的明视反应，随后暗视反应减弱。生化表型最好的描述是光感受器鸟苷酸环化酶的持续刺激，代表突变体 GUCA1A 的功能获得。尽管是保守取代，但分子动力学表明钙与 EF4 和 EF2 结构域的结合发生了显着变化，并且 L151 突变体的形状也发生了变化。
常染色体显性锥体营养不良的5代家族（COD3; 602093），Jiang et al.（2005）鉴定出L151F突变。Sokal et al.（2005）评论说，表型差异的原因尚不清楚。
.0004 锥杆营养不良 14
GUCA1A、LEU84PHE
西班牙第 3 代锥杆营养不良家族的受影响成员（CORD14；参见 602093），Kamenarova 等人（2013）鉴定了 GUCA1A 基因外显子 4 中 c.250C-T 转变的杂合性，导致高度保守基序侧翼内的残基处由 leu84 替换为 phe（L84F）功能性 EF2 手。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 200 个对照或公共变异数据库（包括千人基因组计划数据库）中未发现。
Marino et al.（2015）指出，L84残基位于EF1-EF2结构域中，位于EF2基序的退出螺旋（α-F2）的末端。通过生化和生物物理分析，他们观察到虽然与野生型相比，L84F突变蛋白在GC激活和抑制状态下显示出三级结构的改变，但突变体保留了与野生型相似的Ca（2+）亲和力，并表现出显着高的亲和力。对Mg（2+）有亲和力。此外，L84F突变体在Ca（2+）结合、GC抑制状态下的热稳定性特别高。EC（50）值在突变体和野生型蛋白之间没有显着差异，表明该蛋白与靶GC的表观亲和力没有因突变而改变。然而，IC（50）值存在很大差异，L84F突变体的激活转移到更高的游离Ca（2+），导致GC靶点在生理Ca（2+）浓度下组成型激活。
.0005 锥杆营养不良 14
GUCA1A、ILE107THR
一名患有视锥杆营养不良症的西班牙男子（CORD14; 参见 602093），Kamenarova 等人（2013）鉴定了 GUCA1A 基因外显子 4 中 c.320T-C 转换的杂合性，导致功能性 EF3 内高度保守残基处的 ile107-to-thr（I107T）取代手域。先证者有一位受影响的姐妹、父亲、姑姑和叔叔以及祖母，但家庭成员无法参加研究。在 400 个种族匹配的染色体或千人基因组计划数据库中均未发现该突变。
Marino et al.（2015）指出I107残基位于EF3 Ca（2+）结合环中。通过生化和生物物理分析，他们观察到I107T突变蛋白虽然具有类似野生型的二级和三级结构，但它与Ca（2+）的结合亲和力比野生型低10倍以上。EC（50）值在突变体和野生型蛋白之间没有显着差异，表明该蛋白与靶GC的表观亲和力没有因突变而改变。然而，IC（50）值存在很大差异，I107T突变体的激活转移到更高的游离Ca（2+），导致GC靶点在生理Ca（2+）浓度下组成型激活。
.0006 视锥细胞营养不良 3
GUCA1A、ARG120LEU
在一个 5 代中国家庭的 18 名受影响成员中，患有与中心视力下降和色觉异常相关的黄斑疾病（COD3；Chen et al. (2017) 发现了 GUCA1A 基因中的缺失/插入突变（c.359_360delinsTT, NM_000409.3）杂合性，导致第三个 EF-hand 结构域内高度保守的残基处被 arg120-to-leu（R120L）取代。该突变在家族中随疾病分离，在 423 个种族匹配的对照或 5 个 SNP 数据库中未发现。斑马鱼中 R120L 突变的过度表达导致光感受器和视网膜色素上皮的显着破坏，以及视网膜血管和脉络膜毛细血管的萎缩。这些表型不能被外源野生型 GUCA1A 完全拯救，这表明 R120L 具有功能获得机制。
