遗传性前列腺癌，10; HPC10
细胞遗传学定位：8q24 基因组坐标（GRCh38）：8:116,700,001-145,138,636
有关遗传性前列腺癌的一般讨论，请参阅 176807。
▼ 测绘
Amundadottir 等人（2006）报道了与前列腺癌相关的 8q24 上的一个常见变异，这是在对 871 名患有前列腺癌的冰岛男性（分为 323 个大家庭）进行全基因组连锁扫描时发现的。连锁信号的最大对数值为2.11（D8S529 at 148.25 cM）。为了细化连锁信号的位置，他们进行了关联研究，发现微卫星DG8S737的等位基因-8与前列腺癌的关联性最强，比值比（OR）为1.79。在包含DG8S737的连锁不平衡块内鉴定的SNP中，rs1447295的等位基因A与前列腺癌的相关性最强（OR = 1.72, P = 1.7 x 10（-9））。该结果在瑞典和美国的 3 个欧洲血统病例对照系列中得到了重复。结合欧洲血统的 3 个病例对照组的结果，得出 DG8S737 -8 的估计 OR 为 1.62（P = 2.7 x 10（-11）），对于 DG8S737 -8 的 OR 为 1.51（P = 1.0 x 10（-11））。 rs1447295。Amundadotir et al.（2006）发现，大约19%的受影响男性和13%的普通人群携带至少1个等位基因-8拷贝，产生大约8%的人群归因风险（PAR）。这种关联也在具有类似 OR 的非裔美国人病例对照组中得到了复制，其中 41% 的受影响个体和 30% 的人口被发现是携带者。这导致非裔美国人群体的估计 PAR（16%）更高，这可能是非裔美国男性前列腺癌发病率高于欧洲血统男性的原因。
Freedman等人（2006）对1,597名非洲裔美国人进行了全基因组混合扫描，发现染色体8q24上的3.8-Mb区间与前列腺癌易感性显着相关（lod = 7.1）。72 岁之前诊断的男性中，与 8q24 非洲血统相关的风险增加更大（P 小于 0.00032），Freedman 等人（2006）认为这一发现支持了流行病学观察，即前列腺癌的风险较高。非裔美国人在年轻男性中的比例更高，随着年龄的增长而减弱。作者指出，Amundadotir 等人（2006）通过前列腺癌的连锁分析，然后进行精细定位，鉴定出了同一区域。Freedman等人（2006）强烈地复制了这种关联（P小于4.2 x 10（-9）），但发现先前描述的等位基因（DG8S737，rs1447295）只能解释混合信号的一小部分。
Amundadottir 等人（2006）的研究确定了与前列腺癌相关的相关变体等位基因 A rs1447295 和微卫星标记 DG8S737 的等位基因 -8，随后 Gudmundsson 等人（2007）对 1,453 名受影响的患者进行了全基因组关联扫描。使用微阵列分析对冰岛个体和 3,064 名对照进行 4 项重复研究。rs1447295给出了最显着的关联结果（OR = 1.71, P = 1.6 x 10（-14））。他们构建了一个 14-SNP 单倍型，可有效标记易感性变异 rs16901979，该变异在欧洲血统个体中相对罕见（2% 至 4%），但在非裔美国人中非常常见（约 42%）。rs16901979 变异显示与诊断时年龄较早的受影响个体有更强的相关性。Gudmundsson 等人（2007）估计，仅 rs16901979 A 等位基因的 PAR 在非裔美国人中为 24%，在欧洲血统人群中约为 13%；根据对 DG8S737 -8 对非裔美国人影响的最新估计，这两种变体在该人群中的综合估计 PAR 为 31%。作者认为，这两种变异可能是非洲裔美国人相对于欧洲裔美国人前列腺癌发病率过高的很大一部分原因。包含 rs16901979 的基因组区域不包含任何已知基因或 microRNA。
继 Freedman 等人（2006）对患有前列腺癌的非裔美国人进行混合扫描之后，Haiman 等人（2007）对来自非裔美国人、日裔美国人、夏威夷原住民的多达 7,518 名患有或未患有前列腺癌的男性中的 2,973 个 SNP 进行了基因分型、拉丁裔和欧洲裔美国人。他们鉴定了 7 个风险变体，其中 5 个迄今为止尚未描述，跨度为 430 kb，每个变体都孤立预测前列腺癌的风险。关联性最强的是rs6983561（P = 7.9 x 10（-19））。这些变异定义了一些人群中前列腺癌易感性范围超过 5 倍的常见基因型。没有一个变体与已知基因对齐或改变所编码蛋白质的蛋白质序列。
在一项巢式病例对照研究（1,172 个病例和 1,157 个来自欧洲的对照）中使用 550,000 个 SNP 进行的全基因组关联分析中，Yeager 等人（2007）发现了 8q24 上的一个新关联，对前列腺癌易感性具有孤立影响。最显着的信号 rs6983267 与之前报道的 rs1447295 相比有 70 kb 的着丝粒，但几乎没有显示与其连锁不平衡的证据。与另外 4 项研究（总计：4,296 例病例和 4,299 对照）的联合分析证实着丝粒位点 rs6983267 与前列腺癌相关（P = 9.42 x 10（-13）；杂合子OR：1.26，95%置信区间：1.13-1.41；纯合子OR：1.58，95%置信区间：1.40-1.78）。每个SNP在调整其他SNP后在联合分析中仍然显着（rs1447295, P = 1.41 x 10（-11）；rs6983267, P = 6.62 x 10（-10））。这些观察结果与 2 个标记之间重组热点的令人信服的证据相结合，表明 8q24 内至少存在 2 个孤立基因座，这些基因座导致欧洲血统男性的前列腺癌。Yeager et al.（2007）估计rs6983267标记的新位点的PAR高于rs1447295标记的位点（21% vs 9%）。他们指出，北欧人中 rs6983267 的总人群频率为 50%，其中有风险的 G 等位基因。
Witte（2007）回顾了Amundadottir等（2006）、Freedman等（2006）、Gudmundsson等（2007）、Haiman等（2007）和Yeager等（2007）的研究。Gudmundsson 等人（2007 年）、Haiman 等人（2007 年）和 Yeager 等人（2007 年）的研究结果结合了 rs1447295（位于指定为“区域 1”的区域）的结果，表明了非常强的相关性，调整后的 P 值为 4 x 10（-29）。然而，Witte（2007）指出，正如Amundadottir等人（2006）和Freedman等人（2006）的研究一样，在该地区非裔美国人中观察到的关联性相对较弱。合并位于区域 1 上游约 350 kb 的区域 2 内的 rs16901979 的结果，得出调整后的 P 值为 1 x 10（-19）。结合 rs6983267（位于区域 1 和区域 2 之间的区域 3）中的 3 个后续研究的结果，得出调整后的 P 值为 1 x 10（-11）。Witte（2007）得出结论，所有 3 个邻近区域的 SNP 似乎对 8q24 信号孤立贡献，并且跨区域的 SNP 的综合效应紧密遵循乘法模型。
Thomas等人（2008）在一项大型全基因组关联研究中寻找中度风险的常见变异，证实了8q24上的2个孤立的SNP与前列腺癌的关联，4242382（P = 1.12 x 10（-4））和rs6983267（ P=3.92×10（-4））。Eeles et al.（2008）同样证实了这种关联，在8q24上鉴定了20个SNP，其中P小于10（-6）。
Yeager等人（2008）利用新一代测序技术对39例晚期前列腺癌和40例欧洲对照染色体8q24上的136kb区域进行了重测序分析。该研究得出了该区域内常见 SNP 的综合目录，包括 442 个新 SNP，以及整个区域的连锁不平衡模式。Yeager 等人（2008）建议，他们的结果对于选择 SNP 来精细定位前列腺癌和结直肠癌 8q24 中的关联信号以及研究选定常见变异的功能后果将很有用。
多个研究小组发现，前列腺癌风险相关的 SNP rs6983267 与结直肠癌易感性存在关联；参见 CRCS2，611469。
Yeager等人（2009）在癌症易感性遗传标记（CGEMS）计划中报道了一项针对欧洲血统的10,286个病例和9,135个对照的全基因组关联研究。他们在染色体8q24（rs620861，P = 1.3 x 10（-10））上发现了与前列腺癌风险的新关联，杂合子OR，1.17，95% CI 1.10-1.24；纯合子 OR, 1.33, 95% CI 1.21-1.45）。该风险与该 SNP 的 C 等位基因相关。
由于之前的研究已确定 8q24 上的多个位点与前列腺癌风险相关，Al Olama 等人（2009）通过对 5,504 例前列腺癌病例和 5,834 例对照的标签 SNP 进行基因分型，对 8q24 上的 SNP 关联进行了全面分析。他们确认了 3 个先前报道的位点的关联，并在另外 2 个连锁不平衡块中鉴定了其他位点（rs1006908：每个等位基因 OR = 0.87，P = 7.9 x 10（-8）；rs620861：OR = 0.90，P = 4.8 x 10（-8））。5 个连锁不平衡区块中的 8 个 SNP 与前列腺癌易感性孤立相关。最高的2个是rs6983267，每个等位基因OR为1.26，95% CI为1.18-1.35，P值为6.2 x 10（-23）；rs10090154，每个等位基因的 OR 为 1.47，P 值为 6.8 x 10（-24）。
Gudmundsson等人（2009）报道了一项前列腺癌全基因组关联随访研究。他们确定了与染色体8q24.21、16902094G（OR 1.21, P = 6.2 x 10（-15））和rs445114T（OR = 1.14, P = 4.7 x 10（-10））上的2个SNP的关联。Gudmundsson 等人（2009）在对冰岛人群中分型的 22 种前列腺癌风险变异进行的多变量分析中估计，风险分布前 1.3% 的携带者罹患该疾病的风险是普通人群的 2.5 倍。人口。
Tuupanen et al.（2009）和Sotelo et al.（2010）孤立确定rs6983267位于功能性TCF4（TCF7L2；602228）-MYC基因（190080）的结合增强子元件。Tuupanen et al.(2009)未能证明rs6983267基因型与MYC表达之间存在明确的相关性。然而，Sotelo et al.（2010）发现，无论存在还是不存在β-catenin（CTNNB1；），rs6983267的T等位基因都比G等位基因更大程度地持续刺激MYC报告基因的活性。116806）/TCF4. rs6983267的影响不大，但重复性很高，p小于0.0022。
Gudmundsson等人（2012）分析了1,795名冰岛人全基因组测序发现的3250万个变异，在8q24发现了一个与欧洲人群前列腺癌相关的新的低频变异，rs188140481-A（优势比= 2.90；p（组合）= 6.2 x 10（-34）），对照组平均风险等位基因频率为0.54%。该变异与之前报道的 8q24 风险变异的相关性非常弱（r（2）小于或等于 0.06），并且在对当时已知的所有风险相关变异进行调整后，其关联性仍然显着。rs188140481-A携带者被诊断出前列腺癌的时间比非携带者年轻1.26岁（p = 0.0059）。
Chung et al.（2011）对染色体8q24（区域2）中的一个区域进行了重测序和精细定位，该区域已被证明与日裔美国人和非裔美国人的前列腺癌易感性最强（eg, Haiman et al., 2007） ）。他们将关联峰绘制在约 13 kb（chr8:128.16-128.175 Mb, NCBI36）的区域内，并证明该区域被转录，产生长非编码 RNA（PRNCR1; 615452）其表达在前列腺癌及其癌前病变中上调。Chung et al.（2011）鉴定出一个4-SNP单倍型（ATTT），涉及rs1456315、SNP34（chr8:128,173,151, NCBI36）、rs5013678和rs7463708，与日本人群中的前列腺癌显着相关（p = 2.00 x 10（p = 2.00 x 10）） -24），OR = 1.74，95%置信区间 = 1.56-1.93）。他们推测8q24区域2前列腺癌易感位点很可能位于包含这些SNP的连锁不平衡块内（chr8:128,173,119-128,173,237, NCBI36）。
Breyer等（2014）发现8q24全基因组关联研究（GWAS）SNPs是顺式作用表达数量性状位点（eQTLs），可以修饰正常前列腺中POU5F1B（615739）的表达。在正常前列腺组织中，GWAS 得出的前列腺癌易感性的风险等位基因始终伴随着 POU5F1B 表达的减少，而保护性等位基因则伴随着 POU5F1B 表达的增加。Breyer et al.（2014）发现POU5F1B和POU5F1（164177）在正常前列腺中共表达。风险等位基因rs6983267与白人受试者正常前列腺中POU5F1B（p = 0.001）和POU5F1（p = 0.005）表达的减少显着相关，并且在所有受试者组合中呈趋势。POU5F1B和POU5F1在前列腺癌中共表达，但前列腺癌中POU5F1的表达伴随着不良预后指标。Breyer et al.（2014）发现rs6983267的风险等位基因标记了包含邻近基因POU5F1B的几种常见单倍型。这些单倍型在测试人群内部或之间没有一致的风险影响。相比之下，rs6983267的保护性等位基因标记了一种单倍型，该单倍型在欧洲血统的美国研究受试者、非洲血统的美国研究受试者和芬兰研究受试者中始终与前列腺癌风险呈负相关。尽管这种保护性单倍型在欧洲血统受试者中最常见（对照受试者中的频率为 42%），但在非洲血统受试者中则明显不太常见（对照受试者中的频率为 17%）。预测2个POU5F1B错义SNP rs6998061（G176E）和rs7002225（E238Q）的有害等位基因，标记该单倍型。在 POU5F1B 区域，GWAS SNP rs6983267 的影响与这 2 个错义 SNP 的影响相关，后者更直接地检测欧洲血统的美国受试者的风险影响。
