大口综合征; AMS

此条目中使用了数字符号（#），因为有证据表明，睑裂巨口综合症（AMS）是由染色体 2q37 上的 TWIST2 基因（607556）杂合突变引起的。

▼ 说明

Ablepharon-巨大口综合征（AMS）是一种先天性外胚层发育不良，其特征为眼睑缺失、巨大口、小耳症、皮肤多余、毛发稀疏、鼻子和耳朵畸形、乳头、生殖器、手指和手的不同异常，智力和运动基本正常发展和增长缓慢（Marchegiani 等人，2015 年总结）。

▼ 临床特征

McCarthy 和 West（1977）报道了 2 个没有血缘关系的男孩，他们没有眼睑、眉毛和睫毛；口腔融合缺陷；尚未发育成熟的外耳；生殖器不明确；乳头缺失或不发育；皮肤粗糙、干燥，有多余的皮肤褶皱；以及表达性语言的发展迟缓。杰克逊等人（1988）对 McCarthy 和 West（1977）的第二个案例在 12 岁时进行了随访。他们指出了这种疾病的另一个特征，即颧弓缺失。

Hornblass 和 Reifler（1985）描述了一名 10 天大的婴儿，其上眼睑和下眼睑完全缺失，唇融合失败，导致嘴部增大，呈鱼状，耳朵和鼻子形状异常，胎毛缺失，腹疝和模糊的生殖器。他们通过三阶段手术重建了眼睑，随后孩子成功地进行了口腔重建。 Hornblass 和 Reifler（1985）提请注意退化眼睑结构的存在，表明该综合征中眼睑畸形的真正本质可能是严重的小眼睑而不是睑眼睑。

普莱斯等人（1991）报道了一名男婴，出生时眼眶浅、眼睑不足、眼距过大、方嘴大、上颌骨突出、耳朵畸形、位置低。皮肤布满皱纹，无毛，睫毛和眉毛也消失了。生殖器是模糊的。重建手术期间进行的眶周皮肤活检未显示特定异常，胶原蛋白研究正常。父母非近亲结婚，无先天异常家族史。

费拉兹等人（2000）描述了一名患有大口综合征的婴儿，她是先前报道的受影响女性的妹妹（Cruz 等人，1995）。该综合征的表现包括严重的眼睑短缩、低鼻梁、发育不全和鼻孔前倾、大口、小耳朵、乳头缺失和胎毛缺失。父亲的眼睑、眉毛和耳朵有更轻微的异常。作者认为该家族支持具有可变表达的常染色体显性遗传。

Stevens 和 Sargent（2002）报告了 3 个新病例，并对 Markouizos 等人在摘要中报告的新生儿进行了 10 年的随访（1990），并审查了其他 4 个报告案例的调查结果。所有患者均缺乏头发、眉毛和睫毛，眼睑缺失或短，有巨大口、耳朵异常、皮肤多余和生殖器异常。许多人患有持续性视力问题，通常与早期角膜暴露有关。听力损失、毛发生长不良、手指挛缩和生长迟缓也是长期存在的问题。三分之二的患者存在发育障碍，但通常较轻微。他们的研究系列包括第一位报道的成年患者，一位 27 岁的女性。她出生时没有头皮、眼睑、眉毛或睫毛。她患有大口症和微小的“玫瑰花蕾”。耳朵。双侧第 2 至 5 指有弯曲指和轻度并指，生殖器不明确。

由于 AMS 和 Barber-Say 综合征（209885）具有共同的独特临床表现，一些人认为它们可能代表同一基因的缺陷（Mazzanti et al., 1998）。

Stevens 和 Sargent（2002）认为，他们的经验提供了 AMS 与 Barber-Say 综合征不同的证据。这两种综合征的共同特征是巨大口、耳朵和鼻子异常、乳头发育不全、眉毛和睫毛稀疏以及皮肤多余。显着特征包括 AMS 中的睑裂与 Barber-Say 综合征中的外翻以及 Barber-Say 综合征中明显的多毛症。 AMS 中的生殖器异常更为严重。

布兰卡蒂等人（2004）对成年期 AMS 表型的表征做出了贡献。他们报道了一名意大利女性，她在 46 岁时被确诊。出生时，睫毛和眉毛缺失，上下眼睑轻微且不对称的垂直缩短，耳朵软骨发育不良。 14岁时，进行眼睑手术修复时，发现鼻翼和颧骨发育不全、颧弓缺失、巨大口和小下巴。 22岁时，通过整形手术治疗了下巴和乳房发育不全的问题，几个月后，通过植入皮下假体，重塑了发育不全的颧弓。 31岁时，尝试进行外耳重建手术。 46 岁时进行评估，结果包括无名指（特别是左侧）的部分皮肤并指和弯曲指。其他指骨异常包括左第三、第四和第五掌骨短，以及右第四和第五掌骨。听力图显示双侧高频听力损失。在检查时，发育里程碑被认为是正常的以及智力。初潮发生在12岁时。研究结果与其他 13 名患者的结果进行了比较：11 名新生儿至 12 ，1 名 25 岁患者（Ferraz 等，2000 年）和 1 名 27 岁患者（Stevens 和 Sargent，2002 年）。

马尔凯吉亚尼等人（2015）重新研究了 Rohena 等人最初报道的 AMS 家族（2011）。受影响女儿的广泛颅面表型显示，丑角形眉毛，远端三分之一缺失，鼻背发育不良，鼻尖无突出，鼻小柱缺失，鼻翼发育不良，巨大口，CL II 咬合不正，50% 覆牙合，Brodie 咬合，圆锥形的牙齿和长悬雍垂。大口的特点是朱红边缘横向发育不足，微笑时无法抬起口腔连合，表明口轮匝肌不连续。对受影响父亲和女儿的皮肤活检进行电子显微镜检查，显示出薄的、破裂的弹性纤维，沿着异常取向的胶原纤维和邻近的微纤维增生区域有无定形沉积物区域。马森三色染色显示两名患者的网状真皮胶原模式异常，而弹性纤维染色在正常范围内。

▼ 遗传

罗赫纳等人（2011）报道了一名新生女性和她 22 岁的父亲患有 AMS，并认为该疾病为常染色体显性遗传。马尔凯吉亚尼等人（2015）证实该家族中 AMS 为常染色体显性遗传。

可能的常染色体隐性遗传被提出，因为假定与近亲结婚的同卵双胞胎中的疾病有关系：一个双胞胎患有双边隐眼症，另一个患有左侧隐眼症和右侧睑眼症（Azevedo等人，1973）。

▼ 细胞遗传学

佩莱格里诺等人（1996）描述了一名患有大口综合征的男婴，该男婴患有 18 号染色体的复杂重排和部分缺失；根据分子细胞遗传学分析，最终核型为 46,XY,-18,+[del（18）（q21.3q23）,inv（18）（q12.3q21.2）]。作者表示，这是第一例被报告具有异常核型的 AMS 患者，并且他缺乏 18q 缺失综合征的典型特征（601808）。佩莱格里诺等人（1996）表明，导致睑裂-巨大口综合征的基因可能位于该患者缺失或倒位断点区域的 18 号染色体上。

▼ 分子遗传学

使用患有 AMS 的父亲和女儿的 DNA，最初由 Rohena 等人报道（2011），Marchegiani 等人（2015）进行了外显子组测序，并鉴定了 TWIST2 基因（E75K; 607556.0004）中错义突变的杂合性，该突变在内部外显子组队列或公共变异数据库中未发现。靶向测序揭示了来自 6 个不相关、先前报道的家族的另外 8 名 AMS 个体中相同 E75K 突变的杂合性（Price 等人，1991；Cruz 等人，1995；Ferraz 等人，2000；Stevens 和 Sargent，2002；以及布兰卡蒂等人，2004）。对 Barber-Say 综合征（BSS; 209885）个体的 TWIST2 分析（其特征与 AMS 的特征密切重叠）揭示了 2 种不同错义突变的杂合性，也涉及密码子 75，即 E75Q（607556.0005）和 E75A（607556.0006）。作为密码子 77 和 78 处的 6 bp 重复（607556.0007）。所有 4 个突变都位于蛋白质的基本结构域中，分子分析表明这些突变改变了 TWIST2 的 DNA 结合活性，导致显性失活和功能获得效应。对 3 名皮肤色素沉着程度不同的轻度 AMS 患者的受影响和未受影响的皮肤进行的分析（Ferraz 等，2000；Brancati 等，2004；Rohena 等，2011）揭示了 TWIST2 E75K 突变的嵌合现象。