WINGLESS-TYPE MMTV 整合点位家族，MEMBER 10B；WNT10B
HGNC 批准的基因符号：WNT10B
细胞遗传学定位：12q13.12 基因组坐标（GRCh38）：12:48,965,340-48,971,735（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Wnt 基因家族的几个成员已被证明会导致小鼠乳腺肿瘤。Bui等人（1997）通过对人类基因组DNA进行简并引物PCR和对cDNA文库进行特异性PCR，孤立出了一种以前在人类中未曾描述过的Wnt基因。它是小鼠Wnt10b的人类同源物，已被证明是在小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）诱导的小鼠乳腺癌发生过程中与FGF3（164950）协同作用的癌基因之一。人 WNT10B 序列在核苷酸和氨基酸水平上与小鼠基因分别有 88% 和 95% 的同一性。在人类乳腺组织的正常良性增殖中未观察到 WNT10B 表达，但发现在 50 个原发性乳腺癌中有 3 个表达升高。对表达最高水平 WNT10B 的癌进行的 Southern 印迹分析显示该基因没有扩增或重排。
Hardiman et al.（1997）证明WNT10B基因编码一个389个氨基酸的蛋白质，与小鼠Wnt10b有96.6%的序列同一性。表达模式表明它在许多成人组织中合成，在心脏和骨骼肌中含量最高。
Yu et al.（2016）检测了胚胎第11.5天至E15.5天整装小鼠胚胎中Wnt10b的时空表达模式，发现与其他胚胎组织相比，发育中的牙区表现出特异性Wnt10b 的表达，在 E14.5 帽阶段的切牙中表达特别高。Wnt10b 受体 Lrp6（603507）的表达与 Wnt10b 的表达重叠，另外 2 个关键成分 Axin2（604025）和 Dvl1（601365）的表达在 cap 阶段也可检测到。
▼ 基因结构
Kirikoshi等（2001）通过分析人类基因组草图序列，确定WNT10B由5个外显子编码，并与WNT1（164820）以头对头的方式聚集在一起，间隔小于7 kb。他们推测染色体2上的WNT1-WNT10B基因簇和WNT6（604663）-WNT10A（606268）基因簇可能是由于祖先WNT基因簇的重复。
▼ 测绘
Bui等人（1997）通过YAC和荧光原位杂交（FISH）定位，将WNT10B基因定位于12q13，这是人类肿瘤中经常重排的染色体区域，也含有WNT1基因（164820）。
通过对人类/啮齿动物单染色体组进行 PCR 分型和 FISH，Hardiman 等人（1997）将 WNT10B 基因定位到染色体 12q13.1。
▼ 基因功能
Ross等人（2000）表明，WNT信号传导可能是由WNT10B介导的，是控制脂肪生成的分子开关。WNT信号通过抑制脂肪形成转录因子CEBPA（116897）和PPAR-γ（601487）维持前脂肪细胞处于未分化状态。当axin（603816）或显性失活TCF4（TCF7L2）过表达阻止前脂肪细胞中的WNT信号传导时；602228），这些细胞分化成脂肪细胞。WNT 信号传导的破坏还会导致成肌细胞在体外转分化为脂肪细胞，这凸显了该途径不仅在脂肪细胞分化中而且在中胚层细胞命运决定中的重要性。
Li等人（2020）发现，与对照组相比，甲状旁腺激素（PTH）治疗不会诱导无菌小鼠和抗生素治疗的常规小鼠的骨合成代谢。进一步分析表明，丁酸盐是肠道微生物群产生的一种代谢物，可促进肠-骨通讯，PTH 需要丁酸盐来刺激骨形成并增加骨量。丁酸盐使 PTH 通过树突状细胞中的 Gpr43（603823）信号传导和不依赖 Gpr43 的 Cd4（186940）孤立 T 细胞的靶向来扩大骨髓调节性 T 细胞（Treg）的数量。Tregs刺激骨髓Cd8（见186910）阳性T细胞释放Wnt10b，从而激活Wnt依赖性骨形成。
▼ 分子遗传学
手/足裂畸形 6
在一个土耳其近亲家庭中，SHFM 对应到染色体 12q31.11-q13（SHFM6; 225300），最初由Gul和Oktenli（2002）报道，Ugur和Tolun（2008）分析了候选基因WNT10B并鉴定了错义突变的纯合性（R332W；601906.0001）除最轻微受影响的个体外的所有个体；在一名未受影响的家庭成员中也发现了纯合性。Ugur 和 Tolun（2008）提出，要么是第二个基因座促成了表型，要么是抑制基因座阻止了非渗透女性性状的表现。对5个已知SHFM位点进行连锁分析（参见SHFM1, 183600）排除其中4个；然而，在用于 N 端截短的 p63 同种型（参见 TP63, 603273）转录的替代启动子上的罕见插入多态性（rs34201045）在除 1 名受影响个体之外的所有个体中均检测到杂合性或纯合性。
Blattner等人（2010）在一位患有SHFM6的30岁瑞士孕妇中进行遗传咨询，发现了WNT10B基因中的纯合截短突变（601906.0001）。Blattner et al.（2010）强调，该患者表现出明显的散发性疾病，可能被推测具有从头显性突变，但被发现其 WNT10B 突变纯合，对遗传造成严重影响。咨询。
Kantaputra et al.（2018）在一名印度近亲父母所生的患有 SHSFM6 的 9 个月大女孩中发现了 WNT10B 基因的纯合突变（601906.0005）。女孩的头发也稀疏，眉毛中断。父母和她的妹妹都没有受到影响，并且都是突变的杂合子。
选择性牙齿发育不全 8
一个中国家庭的3名受影响成员和3名散发性选择性牙齿发育不全患者（STHAG8; 617073），Yu et al.（2016）鉴定了 WNT10B 基因中 1 个无义突变和 3 个错义突变的杂合性（参见例如 601906.0003 和 601906.0004）。功能分析表明突变体不能有效诱导牙髓干细胞的内皮分化。
▼ 动物模型
Stevens等人（2010）培育出Wnt10b缺失小鼠，与1月龄的野生型小鼠相比，观察到骨体积分数和小梁数量统计显着增加，同时小梁间距减小。然而，从2月龄开始，突变小鼠的小梁质量逐渐减少，骨体积分数和小梁数量显着减少，小梁间距增加，但小梁和皮质厚度没有差异。Wnt10b 杂合子在 6 个月大时也表现出骨小梁的丧失。Wnt10b缺失小鼠的组织形态计量学分析显示，每个小梁骨区域的成骨细胞或破骨细胞数量没有差异，破骨细胞活性也没有增加，表明年龄进行性骨质减少是由于骨沉积减少而不是骨吸收增加所致。对原代骨髓基质细胞的分析显示，6 个月大时，成骨和脂肪形成中心的数量减少了 50%。Mesencult 培养基中间充质干细胞的定量显示，6 个月后，Wnt10b 缺失的多能间充质祖细胞减少了 40%。Stevens et al.（2010）得出结论，他们的结果扩展了 Wnt 信号在发育和出生后骨稳态中的作用，提供了 WNT10B 是在骨中起作用的内源性 Wnt 配体的证据，并且它的功能是维持成人的间充质和/或成骨细胞祖细胞骨。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 手/足裂畸形 6
WNT10B、ARG332TRP
土耳其近亲家庭成员患有裂手/足畸形-6（SHFM6；225300），最初由 Gul 和 Oktenli（2002）报道，Ugur 和 Tolun（2008）鉴定出 WNT10B 基因外显子 5 中 994C-T 转变的纯合性，导致 arg332 到 trp（R332W）的高度替换。保留的残留物。这种突变在 200 名对照者中没有检测到，在受影响最轻微的个体（一名仅有右手皮肤并趾的男性）中也没有发现。然而，在一名未受影响的女性家庭成员中，它以纯合性存在。除1例受影响个体外，所有个体均携带TP63（603273）启动子多态性rs34201045，呈纯合性或杂合性。
.0002 手/足裂畸形 6
WNT10B、4-BP DUP、458AGCA
一名 30 岁的瑞士孕妇，患有手脚裂开畸形 6（SHFM6; Blattner等人（225300）提出遗传咨询，Blattner等人（2010）在WNT10B基因的外显子4中发现了纯合的4-bp重复（458dupAGCA），导致移码和提前终止。未受影响的父母和其他几个未受影响的家庭成员都是突变杂合子。患者父母的近亲关系未知。12岁时，根据X光片，畸形被描述为双脚第二、第三和第四脚趾缺失，右脚第五趾分叉，双脚第三和第四跖骨融合。5岁时，对右足第四和第五跖骨进行了截骨手术。右手出生时第四指和第五指完全皮肤并指，第三指发育不全，远端指骨缺失。左手显示无名指和无名指的近端皮肤并指。Blattner et al.（2010）强调，该患者表现出明显的散发性疾病，可能被推测具有从头显性突变，但被发现其 WNT10B 突变纯合，对遗传造成严重影响。咨询。
.0003 牙齿发育，选择性，8
WNT10B、ARG211GLN
来自中国家庭（家庭ZZYWL-2）的母女和儿子，患有选择性牙齿发育不全（STHAG8；617073），Yu et al.（2016）鉴定了WNT10B基因中c.632G-A转换（c.632G-A, NM_003394.3）的杂合性，导致arg211到gln（R211Q）的取代WNT 结构域内高度保守的残基。该突变并不存在于未受影响的家族成员中，但在包含 2,200 名个体的内部汉族外显子组数据库中发现了该变体的 1 个等位基因，在 ExAC 数据库的 60,669 名个体中也发现了 1 个该变体的等位基因。转染的 HEPG2 上皮细胞的功能分析表明，R211Q 突变体的荧光素酶活性显着低于野生型 WNT10B。此外，与野生型相比，用含有突变体的条件培养基处理时，牙髓干细胞表现出内皮分化受损。
.0004 牙齿发育，选择性，8
WNT10B、TRP262TER
一名20岁中国女性（H3-63），患有选择性牙齿发育不全（STHAG8；617073），Yu et al.（2016）鉴定了WNT10B基因中c.786G-A转换（c.786G-A, NM_003394.3）的杂合性，导致trp262-to-ter（W262X）取代WNT 结构域内的保守残基。在包含 2,200 名个体的内部汉族外显子组数据库中未检测到该突变，但在 ExAC 数据库的 60,669 名个体中发现了 1 个变异等位基因。转染的 HEPG2 上皮细胞的功能分析表明，与野生型 WNT10B 相比，W262X 突变体完全缺乏荧光素酶活性。此外，与野生型相比，用含有突变体的条件培养基处理时，牙髓干细胞表现出内皮分化受损。
.0005 手/足裂畸形 6
WNT10B、3-BP DEL、695ACA（rs776938956）
对一名 9 个月大的印度近亲出生的手足畸形女孩的 WNT10B 基因进行直接测序（SHFM6；225300），Kantaputra et al.（2018）鉴定出3-bp缺失（c.695_697delACA, NM_003394.3）的纯合性，导致232位高度保守的天冬酰胺残基（Asn232del）的框内缺失。患者未受影响的父母和兄弟姐妹为突变杂合子。该变异在ExAC数据库中发现频率较低（0.000008），并且在100个正常对照中未发现。结构模型显示 asn232 位于手掌结构域的长 α 螺旋中间，表明其删除可能会影响蛋白质结构和功能。
