巴特综合症，3 型; BARTS3

巴特综合症，经典

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巴特综合症，3 型，伴有低钙尿症，包括

经典 Bartter 综合征 3 型（BARTS3） 是由染色体 1p36 上的肾氯通道 B 基因（CLCNKB; 602023） 纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Bartter 综合征是指一组由常染色体隐性遗传导致的一组疾病，该疾病表现为厚厚的亨利升袢盐重吸收受损，并伴有明显的盐消耗、低钾性代谢性碱中毒和高钙尿症。临床疾病是由亨利袢粗升肢（TAL） 中氯化钠的肾脏重吸收缺陷引起的，其中 30% 的过滤盐通常会被重吸收（Simon 等，1997）。

患有产前（或新生儿）Bartter 综合征（例如 BARTS1、601678）的患者通常会出现与羊水过多和低出生体重相关的早产，并可能在新生儿期出现危及生命的脱水。典型 Bartter 综合征患者出现的时间较晚，可能偶尔无症状或有轻微症状（Simon 等人，1996 年以及 Fremont 和 Chan，2012 年总结）。

巴特综合征的遗传异质性

产前 Bartter 综合征 1 型（601678） 是由布美他尼敏感的 Na-K-2Cl 协同转运蛋白 NKCC2（SLC12A1；600839） 的功能丧失突变引起。产前 Bartter 综合征 2 型（241200） 是由 ATP 敏感钾通道 ROMK（KCNJ1; 600359） 功能丧失突变引起的。伴有感音神经性耳聋的新生儿 Bartter 综合征的一种形式，Bartter 综合征 4A 型（602522），是由 BSND 基因（606412） 突变引起的。另一种伴有感音神经性耳聋的新生儿巴特综合征，即 4B 型巴特综合征（613090），是由 CLCNKA（602024） 和 CLCNKB（602023） 基因同时突变引起的。

另请参见常染色体显性低钙血症 1 伴 Bartter 综合征（601198），有时称为 Bartter 综合征 5 型（Fremont 和 Chan，2012），由 CASR 基因突变引起（601199）。

参见 Gitelman 综合征（GTLMN; 263800），它通常被称为 Bartter 综合征的轻度变异体，由噻嗪类敏感的氯化钠协同转运蛋白 SLC12A3（600968） 突变引起。

▼ 临床特征

Bartter 综合征（Bartter 等，1962）是继发性醛固酮增多症的一种罕见形式，其中肾小球旁细胞肥大和增生与正常血压和低钾性碱中毒（无水肿）相关。主要缺陷在于亨利环中的活性氯重吸收。其特征是身材矮小、肾素-血管紧张素系统亢进、血管紧张素对血压缺乏作用、肾钾消耗、肾前列腺素生成增加，偶见低镁血症。

阿兰特等人（1970） 报道了 2 名兄弟具有 Bartter 综合征的特征，但发病时有严重的氮质血症，其中一人患有肾性骨营养不良。肾活检仅显示肾小球旁细胞轻度增生和严重肾小球肾炎。大多数患者都表现出生长和智力发育迟缓，但Tarm等人的患者（1973）代表了一个例外。 Erkelens 和 Statius van Eps（1973） 描述了一名除 Bartter 综合征外还患有红细胞增多症的患者。他们将此解释为肾素和促红细胞生成素都是在肾小球旁装​​置中产生的证据。狄龙等人（1979） 研究了 10 名受影响的儿童，其中 2 名是同胞。严重程度差异很大。年龄从3个月到15岁不等；性别分布是平等的。部分患者可见高钙血症、高磷血症、高钙尿症、肾钙质沉着症、佝偻病和尿液酸化缺陷。吲哚美辛具有显着的临床和生化改善作用。 Simopoulos（1979） 观察到 Bartter 综合征的生长突增延迟，导致身高达到正常。三分之二的孩子有一定程度的智力障碍。

De Jong 等人报道的疾病的关系（1980） 对 Bartter 综合征尚不清楚。他们研究了一对患有醛固酮增多症和高钾血症的成年兄妹，他们与患有高血压的巴特综合征病例不同。对吲哚美辛的反应表明前列腺素产生过多，这可能是原发性的。同胞们也表现出心动过速。

拉莫斯等人（1980） 证明 Bartter 综合征可以通过习惯性呕吐来模拟，就像神经性厌食症一样。肾活检显示肾小球旁器官增生。高钾性碱中毒、正常血压肾素增多症、醛固酮增多症、尿液和血浆前列腺素 E（PGE） 水平升高以及血管对血管紧张素 II 的反应性低下，这些特征与特发性 Bartter 综合征相同，但与该疾病不同的是，患者表现出尿氯含量低，且尿氯含量没有增加。氯离子清除率。任何导致低钾血症的过程都可能导致巴特综合征。 Wolfsdorf 和 Senior（1980） 报道了 2 名仅用大豆配方奶粉喂养的婴儿出现假性 Bartter 综合征，该配方奶粉由于制造错误而严重缺乏氯化物。

Stoff 等人对 3 名同胞（1 名男孩和 2 名女孩，年龄分别为 17 岁、11 岁和 18 岁）进行了研究（1980）发现血小板聚集的缺陷。他们认为这可能是由于前列腺素过多导致血浆 cAMP 增加所致。这些长链脂肪酸的肾脏合成增加可能是该综合征的许多特征的原因：血管不敏感、尿液浓缩能力受损和强制性肾钠丢失。奥里根等人（1979） 证明假定的必然杂合子（父母）具有肾上腺素诱导的血小板聚集受损的情况，这被认为反映了前列腺素代谢的异常。此外，还发现了一种血小板聚集的循环抑制剂，可能是前列腺素。尽管肾脏功能有所改善，但盐消耗却加剧了血小板聚集的抑制（Stoff 等，1980）。巴勒等人（1980） 报道了一名患有 Bartter 综合征的 43 岁男性，他从十几岁起就患有全身无力、肌肉痉挛和胸痛，并在过去 6 个月内这些症状加剧。没有提供家庭信息。

库尔茨等人（1981） 描述了一个家庭，其中 9 名同胞（年龄 20 至 30 岁）中有 5 名患有双侧肾钙质沉着症、高钙尿症、慢性氯化物抵抗性肾代谢性碱中毒以及由于肾衰竭导致的低钾血症。肌酐清除率几乎没有降低。血浆肾素活性和尿醛固酮排泄量异常高。血压正常。无法证明亨利环中存在任何缺陷。没有进一步的信息，也没有明确的报告（Sebastian，1989）。 Ruvalcaba 和 Martinez（1992） 描述了 3 名同胞患有孤立性生长激素缺乏症和 Bartter 综合征。母亲因生长激素缺乏而身材矮小。家族中的其他成员身材中等。所有患者血压均正常。除了钾和镁之外，对两名最小的同胞还使用生长激素进行治疗，导致生长速度增加了一倍以上。斯米尔德等人（1994） 描述了一个家庭，其中 7 名成员患有低钾性碱中毒并伴有低镁血症和高肾素血症性醛固酮增多症。此外，作为主要症状，他们还患有软骨钙质沉着症，这是巴特综合征的一种已知并发症。先证者是一名女性，39 岁时出现关节炎急性发作，并被发现患有多个关节的软骨钙质沉着症。 15 年后发现 Bartter 综合征的代谢变化，并在 61 岁时发现血清镁降低。当时开始镁治疗，10 年来钙化明显减少。通过偏光显微镜证实膝关节滑液中存在焦磷酸钙晶体。此外，总共 9 个兄弟姐妹中的 3 个兄弟以及先证者的一个女儿和 2 个儿子也受到影响。软骨钙质沉着症累及耻骨联合的症状是该家族的一个特征。如果先证者与杂合子结婚，遗传模式与常染色体隐性遗传一致；她的 3 个受影响兄弟的 16 个孩子均未受到影响。在所有患者中，尿镁排泄量异常高，尿钙排泄量异常低。软骨钙质沉着症本身通常是常染色体显性遗传（118600）；钾镁联合消耗（263800） 是一种常染色体隐性遗传疾病。

西蒙等人（1997） 报道了 17 个患有 Bartter 综合征 3 型的家族，并经遗传分析证实。对每个家族的指示病例进行回顾显示，所有人都患有自发性低钾血症（血清 K+ 水平低至 1.1），所有人都有血清碳酸氢盐升高，并且所有人都有盐消耗的证据。就诊时的年龄范围从出生到 16 岁。六名研究患者的血清肾素和醛固酮升高。 TAL 中氯化物的重吸收分数通常为 80% 至 95%；在来自 2 个家庭的指标患者中，氯离子重吸收分数分别大幅下降 24% 和 25%，表明 TAL 氯离子重吸收存在显着缺陷。 17 例指示病例中有 11 例存在高钙尿症，而 6 例的钙值在正常范围内。 Simon 等人描述的病例的临床表现（1997） 严重程度各不相同，从近乎致命的血容量不足伴低钾性碱中毒和呼吸停止或需要大量静脉补钾，到 16 岁时仅表现为多尿和虚弱的非常轻微的疾病。即使在纯合子缺失的患者中，就诊年龄和临床严重程度差异很大。该疾病与其他形式的 Bartter 综合征的一个明显区别是，所有接受检查的患者均未出现肾脏钙化（肾钙质沉着症）。

福山等人（2004） 报道了 2 名日本患者，他们患有临床诊断的经典 Bartter 综合征，但患有低钙尿症。低钙尿症被认为是 Na-Cl 协同转运蛋白功能障碍的病理学表现。发现 CLCNKB 基因中有两个突变（602023.0009、602023.0010）。作者得出结论，一些 CLCNKB 突变可能影响肾小​​管细胞的钙处理。

孙等人（2005） 报道了一名患有经典 Bartter 综合征的患者，其双侧巩膜脉络膜钙化。光学相干断层扫描显示正常视网膜和覆盖脉络膜病变的视网膜色素上皮。尽管进行了镁补充治疗，该患者仍持续存在低镁血症和正常钙血症长达 26 年。作者认为，低镁血症可能在这种疾病中巩膜脉络膜钙化的发生中起致病作用。

▼ 遗传

加农等人（1968）指出坎贝尔等人报道了受影响的双胞胎（1966） 和 Trygstad 等人受影响的同胞（1967）。萨瑟兰等人（1970） 描述了 3 名同胞（包括一对女性双胞胎）和乱伦（父女）交配的后代的这种疾病。德莱尼等人（1981） 研究了 6 名受影响的同胞。 Walker（1982） 在一个菲律宾家庭中观察到 3 名受影响的同胞。 Rodrigues Pereira 和 van Wersch（1983） 研究了 8 名 Bartter 综合征患者的父母和同胞的血小板聚集情况，并得出结论，这些结果支持常染色体隐性遗传。

▼ 发病机制

加德纳等人（1970） 基于钠含量和红细胞流出的研究，提出了 Bartter 综合征中膜转移的主要缺陷的证据。拉莫斯等人（1980） 认为特发性 Bartter 综合征的潜在机制似乎是亨利袢升粗肢的氯化物重吸收缺陷，导致钾分泌过多。低钾血症导致前列腺素合成增加。 Bartter 综合征的远端氯重吸收分数约为 0.4，而不是正常值 0.92。巴勒等人（1980）建议“近似”他们研究的一名患者出现巴特综合征的原因是升肢氯化钠重吸收的主要缺陷，而不是肾钾消耗。

沙因曼等人（1999） 对肾电解质转运遗传性疾病（包括 Bartter 和 Gitelman 综合征）进行了全面综述。

▼ 测绘

西蒙等人（1997） 报道他们的小组在 66 个 Bartter 综合征家族中的 22 个家族中发现了 NKCC2 或 ROMK 突变。为了确保在 44 个家族中未能发现突变不仅仅反映了突变检测不完整，他们对 11 个亲属中与这 2 个基因座紧密连锁的标记进行了基因分型，其中受影响的受试者是近亲结合的后代，并通过纯合性测试了连锁。没有发现连锁的证据，这表明其他不连锁基因座的突变导致了大多数（如果不是全部）其他亲属中的巴特综合征。 Simon 等人将 CLCNKA（602024） 和 CLCNKB（603023） 视为这些家族中的候选基因（1997） 对这 11 个亲属中的 3 个多态性位点进行了基因分型。其中 5 个家族的受影响受试者在所有基因座上都是纯合的，与 1 号染色体上的 CLCNKA/CLCNKB 连锁一致（theta = 0 处的 lod 得分为 4.72）。

▼ 分子遗传学

Simon 等人在 10 个患有 3 型 Bartter 综合征的亲属中进行了研究（1997） 发现 CLCNKB 基因纯合缺失。两个亲属表现出部分 CLCNKB 的纯合缺失。作者还证明了 7 个改变 CLCNKB 基因并与疾病共分离的突变（参见例如 602023.0001-602023.0005）。

▼ 群体遗传学

Hall（1971）报告称，在美国，超过四分之三的患有巴特综合症的家庭是黑人。然而，Gill（1980） 报道称，在 NIH 的一项研究中，美国 18 个患有 Bartter 综合征的家庭中只有 6 个是黑人。

▼ 历史

在一个 13 名同胞中有 6 名患有巴特综合征的家庭中，Graham 等人（1986） 测试了与心房钠尿因子基因（ANF; 108780） 的 RFLP 的一致性。该多态性并不与疾病共分离，因此排除了 ANF 作为 Bartter 综合征异常部位的可能性。

矢部等人（1987） 报道了一名患有 Bartter 综合征的女孩的病例，该综合征与 21-羟化酶缺陷（201910） 和 6q;9p 平衡易位有关。这两种代谢紊乱可能是无关的；此外，两者似乎都与易位无关，因为健康的母亲和两个健康的同胞携带相同的易位。