芳基烃受体核转运蛋白样蛋白； ARNTL

脑和肌肉类蛋白 1； BMAL1
TIC、小鼠、
的同系物 PAS超家族3的成员；MOP3
循环，果蝇，同源物

HGNC 批准的基因符号：BMAL1

细胞遗传学位置：11p15.3 基因组坐标（GRCh38）：11:13,276,652-13,387,266（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Per-ARNT-Sim（PAS） 结构域已在多种转录因子中被发现，这些转录因子还包含基本的螺旋-环-螺旋（bHLH） DNA 结合结构域。 Ikeda 和 Nomura（1997） 在 EST 数据库中发现了一个新的包含 PAS 结构域的序列，并克隆了该基因的相应 cDNA，他们将其命名为 BMAL1。他们发现了许多选择性剪接的 cDNA。最长的 cDNA，BMAL1a，编码 583 个氨基酸的多肽。 BMAL1b不包含BMAL1a起始密码子的外显子，但编码更长的626个氨基酸的多肽序列。其他几种 cDNA 编码较短的蛋白质序列。 BMAL1a 与人类 ARNT（126110） 的总体同一性为 29%。 Northern 印迹分析揭示了 2.9 kb 的单个转录本，与仅在大脑、骨骼肌和心脏中表达的 BMAL1a 的大小密切相关。霍格内施等人（1997） 将 ARNTL 鉴定为 MOP3。

佩利奇等人（1992） 在使用信号转导接头蛋白 SHC（600560） 的 p52 同工型进行酵母 2 杂交筛选过程中，从小鼠 T 细胞文库中分离出了 bHLH/PAS 转录因子家族的新成员（Tic）。 Wolting 和 McGlade（1998） 使用小鼠 cDNA 分析小鼠组织中的 Tic mRNA 表达并克隆全长大鼠 Tic cDNA。他们得出结论，Tic 可能是 Ikeda 和 Nomura（1997） 鉴定的人类 BMAL1 基因的啮齿动物同源物。

▼ 基因功能

盖卡基斯等人（1998） 使用酵母 2 杂交筛选来寻找与 Clock（601851） 蛋白相互作用的蛋白。分离出小鼠 Bmal1 蛋白并发现其与 Clock 形成二聚体。 Bmal1 与 Clock 和 Per1 一起存在于视交叉上核和视网膜中（602260）。 Clock-Bmal1 异二聚体能够结合 DNA 并激活 E框 元件（CACGTG） 的转录，E框 元件是一种转录因子结合位点，发现于小鼠 Per1 和果蝇 Per 基因附近。来自显性失活时钟等位基因的突变时钟与 Bmal1 形成异二聚体，结合 DNA 但无法激活转录。作者得出结论，Clock-Bmal1 异二聚体似乎驱动 Per 转录振荡的正向成分。

达林顿等人（1998）表明果蝇时钟基因与果蝇BMAL1同源物形成异二聚体。这些蛋白质通过 Per 启动子中的 E框 序列以及 Timeless（TIM; 603887） 启动子中包含 E框 序列的 18 bp 元件发挥作用，激活 Per 和 Tim 转录。 period 和 timeless 蛋白阻断了 Clock 通过 E框 激活 Tim 和 Per 启动子的能力。因此，作者得出结论，时钟驱动Period和Timeless的表达，这反过来又抑制时钟的活动并关闭昼夜节律循环。

谢尔曼等人（2000） 证明，在小鼠中，主生物钟的核心机制由相互作用的正负转录和翻译反馈环组成。对 Clock/Clock 突变小鼠、纯合 Per2（603426） 突变体和 Cry（参见 601933） 缺陷小鼠的分析显示，Bmal1 节律发生了显着改变，这与 Per2 在 Bmal1 环的正向调节中的主导作用一致。 Cry 对 Clock:Bmal1 介导的转录抑制的体外分析表明，这种抑制是通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用实现的，与 Per 和 Tim 蛋白质无关。 Per2 是 Bmal1 循环的正调节因子，Cry1 和 Cry2（603732） 是 period 和 Cryptochrome 循环的负调节因子。

为了研究 NPAS2（603347） 的生物学作用，Reick 等人（2001） 制备了能够条件诱导 NPAS2:BMAL1 异二聚体的神经母细胞瘤细胞系，并通过代表性差异分析、DNA 微阵列和 Northern 印迹鉴定了假定的靶基因。 NPAS2 和 BMAL1 的共诱导激活内源性 Per1、Per2 和 Cry1 基因的转录，这些基因编码昼夜节律调节装置的负激活成分，并抑制内源性 BMAL1 基因的转录。对处于 24 小时光暗循环的野生型小鼠额叶皮层的分析表明，Per1、Per2 和 Cry1 mRNA 水平在黑暗期间升高，在光照期间降低，而 BMAL1 mRNA 显示相反的模式。对持续黑暗中的小鼠进行的原位杂交测定表明，在 NPAS2 缺陷小鼠中，Per2 mRNA 丰度不会随着昼夜节律周期而波动。因此，NPAS2 可能是哺乳动物前脑分子钟的一部分。

鲁特等人（2001） 证明 Clock:BMAL1 和 NPAS2:BMAL1 异二聚体的 DNA 结合活性受到纯化系统中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD） 辅因子的氧化还原状态的调节。氧化还原辅助因子 NAD（H） 和 NADP（H） 的还原形式可强烈增强 Clock:BMAL1 和 NPAS2:BMAL1 异二聚体的 DNA 结合，而氧化形式则具有抑制作用。鲁特等人（2001） 提出了食物、神经元活动或两者可能通过直接调节细胞氧化还原状态来控制生物钟的可能性。

睡眠由两个过程控制：在清醒时增加并在睡眠期间消散的稳态驱动力，以及控制其时间的昼夜节律起搏器。为了研究果蝇体内平衡和昼夜节律过程之间的相互作用，Shaw 等人（2002） 检查了典型功能丧失突变体在时钟基因周期（602260）、Timeless（603887）、时钟（601851） 和周期中的稳态。周期突变体表现出不成比例的大睡眠反弹，并在睡眠剥夺 10 小时后死亡，尽管它们比其他时钟突变体对各种压力源具有更强的抵抗力。与其他时钟突变体不同，周期突变果蝇在睡眠不足后表现出热休克基因表达减少。然而，在睡眠剥夺之前激活热休克基因可以使循环突变果蝇免受其致命影响。与热休克基因的保护作用一致的是，携带热休克蛋白 Hsp83（人类同源物 Hsp90；140571）突变的果蝇表现出过度的稳态反应，并在睡眠剥夺后死亡。霍格内施等人（1997） 证明 MOP3 与 Hsp90 存在物理相互作用。

埃切加雷等人（2003） 证明小鼠肝脏核心时钟机制的转录调控伴随着 H3 组蛋白（见 602810） 乙酰化的节律，并且 H3 乙酰化是 Cry 抑制作用的潜在目标。 Per1、Per2 和 Cry1 基因的启动子区域在 H3 乙酰化和 RNA 聚合酶 II（参见 180660）结合方面表现出昼夜节律，与相应的稳态 mRNA 节律同步。组蛋白乙酰转移酶 p300（602700） 在体内以时间依赖性方式与 Clock 一起沉淀。此外，Cry 蛋白抑制 p300 诱导的 Clock/Bmal1 介导的转录增加。埃切加雷等人（2003） 得出结论，相对于 Per 节律，Cry1 mRNA 节律的时间延迟是由于 Rev-Erb-α（602408） 和 Clock/Bmal1 的协调活动所致，并定义了一种新的昼夜节律相位控制机制。

康德拉托夫等人（2003） 表明小鼠胚胎成纤维细胞核时钟积累的昼夜节律调节依赖于 Bmal1 表达。在人类细胞中异位共表达后形成 Clock-Bmal1 二聚体，导致两种蛋白的共依赖性磷酸化，与 Clock 核易位和降解紧密耦合。结合依赖性共调节对于 Clock-Bmal1 相互作用是特异的，因为没有其他能够与 Clock 或 Bmal1 形成复合物的 PAS 结构域蛋白可以诱导类似的效果。所有事件都与 Clock-Bmal1 依赖性转录激活紧密相关，表明它们在生物钟调节中的功能作用。

BMAL1 的基本区域包含 ERxR 基序，该基序在与 E 框转录元件结合的 bHLH 转录因子中高度保守。为了了解 ERxR 基序中 arg91 的作用，Hosoda 等人（2004） 检查了 arg91 突变对 Bmal1 功能的影响。免疫共沉淀和电泳迁移率变动分析表明，Bmal1 arg91-to-ala（R91A） 突变体与 Clock 形成异二聚体，但无法支持体外 DNA 结合。编码 Bmal1 的 R91A 和 arg91-to-his（R91H） 突变体的质粒无法刺激小鼠成纤维细胞中含有 E 框的报告构建体的转录。此外，这些突变体具有显性失活活性，抑制野生型 Bmal1 介导的报告基因构建体的转录激活。

为了从系统层面理解调节生物钟的转录回路，Ueda 等人（2005） 在对进化保守的顺式元件的全面监测和转录动力学的测量中，鉴定了 16 个时钟和时钟控制基因上的时钟控制元件。上田等人（2005） 发现 E 框（CACGTG） 和 E-prime 框（CACGTT） 控制 Per1（602260）、Nr1d2（602304）、Per2（603426）、Nr1d1（602408）、Dbp（124097）、Bhlhb2（604256） 的表达） 和 Bhlhb3（606200） 转录遵循阻遏蛋白先于激活蛋白模式，导致转录活性延迟。 RevErbA/ROR（600825） 结合元件通过抑制子-先于激活子模式调节 Arntl、Npas2（603347）、Nfil3（605327）、Clock（601851）、Cry1（601933） 和 Rorc（602943） 的转录活性，如下所示出色地。 DBP/E4BP4 结合元件通过抑制子-反相-激活子机制控制 Per1、Per2、Per3（603427）、Nr1d1、Nr1d2、Rora（600825） 和 Rorb（601972） 的表达，该机制产生高振幅转录活动。上田等人（2005） 认为 E/E-prime 框的调节是哺乳动物生物钟的拓扑脆弱性，这一概念已使用体外表型测定系统进行了功能验证。

辛巴等人（2005） 证明了 Bmal1 在小鼠脂肪生成和脂质代谢中的作用。在小鼠3T3-L1细胞的脂肪分化过程中，诱导后4天Bmal1 mRNA水平增加，并且Bmal1在分化的脂肪细胞中高表达。在小鼠白色脂肪组织中，与基质血管部分相比，Bmal1 主要在脂肪细胞部分中表达。 Bmal1 敲除小鼠胚胎成纤维细胞无法分化为脂肪细胞，通过基因转移重新引入 Bmal1 可恢复其分化能力。通过RNA干扰敲低3T3-L1细胞中的Bmal1表达导致脂质积累最小化，并且Bmal1的过度表达诱导多种脂肪生成相关因子并增加脂质合成。脂肪生成相关基因的启动子活性以 Bmal1 依赖性方式受到刺激，这些因子的表达在小鼠脂肪组织中显示出清晰的昼夜节律。

卡登等人（2005） 证明 Bmal1 在体内高度保守的赖氨酸残基（lysine-259） 上被苏酰化（SUMO; 601912）。 BMAL1 显示出苏素化的昼夜节律模式，与其在小鼠肝脏中的激活平行。 BMAL1 的 Sumoylation 需要 CLOCK（601851）（BMAL1 的异二聚化伙伴）并由 CLOCK（601851） 诱导。 SUMO 缺陷型 BMAL1 的异位表达表明，SUMO 化在 BMAL1 昼夜节律表达和生物钟节律性中发挥着重要作用。

清原等人（2006） 在小鼠 Bmal1 的 C 末端发现了一个结构域，该结构域在 E 框介导的昼夜节律转录的节律控制中发挥着重要作用。 Bmal1 的最后 43 个氨基酸是转录激活以及 Bmal1 与 Cry1（601933） 关联所必需的，具体取决于 Clock 的共表达。 C 末端截短的 Bmal1 仍与 Per2 相关。清原等人（2006） 得出结论，BMAL1 的 C 末端参与决定昼夜节律转录激活和抑制之间的平衡。

平山等人（2007） 证明 CLOCK 乙酰化非组蛋白底物：它自己的伙伴 BMAL1，它在独特的、高度保守的 lys537 残基上特异性乙酰化。 BMAL1 在小鼠肝脏中经历节律性乙酰化，其时间与时钟控制基因的昼夜节律转录下调平行。 BMAL1 乙酰化促进 CRY1 招募到 CLOCK-BMAL1，从而促进转录抑制。重要的是，K537R 突变的 BMAL1 的异位表达无法挽救外周时钟细胞模型中的昼夜节律。平山等人（2007） 得出的结论是，这些发现表明，两个时钟核心组件之间的酶相互作用对于昼夜节律机制至关重要。

迪塔基奥等人（2011） 发现 JumonjiC 和包含 ARID 结构域的组蛋白赖氨酸脱甲基酶-1a（JARID1A; 180202） 与 CLOCK-BMAL1 形成复合物，该复合物被募集至 PER2（603426） 启动子。 JARID1A 通过抑制组蛋白脱乙酰酶-1（601241） 功能来增加组蛋白乙酰化，并以不依赖于去甲基化酶的方式增强 CLOCK-BMAL1 的转录。哺乳动物细胞中 JARID1A 的缺失会降低 PER 启动子组蛋白乙酰化，抑制经典昼夜节律基因的表达，并缩短昼夜节律的周期。 JARID1A 同源物“lid”表达减少的果蝇系降低了 Per 表达，并且同样改变了昼夜节律。迪塔基奥等人（2011） 得出结论，JARID1A 因此在昼夜节律振荡器功能中具有非冗余的作用。

曹等人（2012） 确定了小鼠肝脏中两种 REV-ERB 亚型的全基因组顺式作用靶标，这表明它们在超过 50% 的总 DNA 结合位点上有共同识别，并且与主要昼夜节律调节因子 BMAL1 广泛重叠。尽管 REV-ERB-α 已被证明可以直接调节 BMAL1 表达，但顺反体分析揭示了 BMAL1 与 REV-ERB-α 和 REV-ERB-β 基因组调节回路之间的联系比人们怀疑的更为深刻。 BMAL1、REV-ERB-α 和 REV-ERB-β 顺反子交叉处的基因在时钟和代谢功能方面高度富集。正如顺反体分析所预测的，通过创建双敲除小鼠来双重敲除 REV-ERB-α 和 REV-ERB-β 功能，会严重破坏核心生物钟和脂质稳态基因网络的昼夜节律表达。结果，双敲除小鼠表现出明显改变的昼夜轮运行行为和脂质代谢失调。曹等人（2012） 得出的结论是，他们的数据将 REV-ERB-α 和 REV-ERB-β 与 PER、CRY 以及驱动昼夜节律表达的主要反馈环路的其他组成部分结合起来，并表明了协调昼夜节律和新陈代谢的更完整的机制。

小池等人（2012） 在小鼠肝脏的基因组规模上研究了昼夜节律转录调节环的转录结构，发现了转录因子结合、RNA 聚合酶 II（参见 180660）募集、RNA 表达和染色质状态的定型、时间依赖性模式。他们发现生物钟的昼夜节律转录周期由三个不同的阶段组成：平衡状态、协调的从头转录激活状态和抑制状态。只有 22% 的 mRNA 循环基因是由从头转录驱动的，这表明转录和转录后机制都是哺乳动物生物钟的基础。小池等人（2012） 还发现，RNA 聚合酶 II 募集和染色质重塑的昼夜节律调节发生在全基因组范围内，远大于之前通过基因表达谱观察到的情况。

阮等人（2013） 报道 Ly6C（hi） 小鼠炎症单核细胞表现出昼夜变化，这控制着它们向炎症部位的转移。这种循环的转移模式可提供针对单核细胞增生李斯特氏菌的保护，并受到昼夜节律基因 Bmal1 的抑制活性的调节。因此，骨髓细胞特异性删除 Bmal1 会诱导单核细胞吸引趋化因子的表达，并扰乱 Ly6c（hi） 单核细胞的节律循环，使小鼠易患与急性和慢性炎症相关的病理学。阮等人（2013） 得出的结论是，这些发现揭示了 BMAL1 在控制 Ly6C（hi） 单核细胞数量昼夜节律中的关键作用。

Annayev 等人使用染色质免疫沉淀分析（2014） 发现 Bmal1、Clock 和 Cry1 结合小鼠 Ciart（615782） 的启动子区域，他们将其称为 Gm129。 Bmal1 和 Cry1 以不同的结合相有节奏地结合 Gm129 启动子中的 E框。表位标记的 Gm129 在 NIH3T3 小鼠成纤维细胞中结合内源性 Bmal1。 Gm129 在体内和体外与 E框 DNA 上的 Clock-Bmal1 复合物相互作用，并抑制由 Clock 和 Bmal1 激活的报告基因的表达。 Gm129 对 Clock-Bmal1 活性的影响与 Cry1 的影响程度相似，但 Gm129 的功能似乎有所不同，因为 Gm129 无法补偿小鼠中 Cry1 和 Cry2 的双重敲除。对 Gm129 -/- 小鼠的其他研究表明，Gm129 可能调节 Clock-Bmal1 控制的转录振荡的相位。

Anafi 等人孤立地（2014） 发现小鼠 Ciart（他们称之为 Chrono）与 Bmal1 相互作用并抑制 Bmal1-Clock 转录复合物。 Chrono 通过消除 Bmal1 与其转录共激活因子 Cbp（CREBBP; 600140） 的结合来抑制转录。

Michael 等人使用荧光素酶分析（2015） PASD1（300993） 的两种亚型均抑制 CLOCK-BMAL1 活性。免疫沉淀分析显示 PASD1 与 BMAL1 相互作用，但不与 CLOCK 相互作用。 PASD1 对 CLOCK-BMAL1 活性的调节是通过作用于 CLOCK 外显子 19 编码区域的 PASD1 C 端卷曲螺旋结构域发生的。将 PASD1 引入细胞会减弱分子昼夜节律振荡器的稳健性。作者指出，PASD1 仅在健康个体的种系组织中表达，但它可以在致癌转化后在体细胞来源的细胞中被诱导。人类癌细胞中 PASD1 的敲低导致昼夜节律周期的幅度显着增加。迈克尔等人（2015） 得出结论，PASD1 在人类癌症中上调时会抑制生物钟功能，并提供从致癌转化到抑制昼夜节律的分子联系。

戈迪尼奥-席尔瓦等人（2019） 表明，光诱导和大脑调节的昼夜节律回路可调节小鼠肠道第 3 组先天淋巴细胞（ILC3）、肠道稳态、肠道防御和宿主脂质代谢。戈迪尼奥-席尔瓦等人（2019） 发现肠 ILC3 显示时钟基因和 ILC3 相关转录因子的昼夜节律表达。 ILC3 昼夜节律调节器 Arntl 的自主消融导致肠道 ILC3 稳态破坏、上皮反应性受损、微生物组失调、肠道感染易感性增加以及脂质代谢紊乱。 ILC3 内在 Arntl 的缺失塑造了肠道“邮政编码受体”。 ILC3 的数量。引人注目的是，明暗周期、进食节律和微生物信号对 ILC3 时钟的调节存在差异，其中光信号是 ILC3 的主要夹带信号。因此，手术或基因诱导的大脑节律失调会导致昼夜节律 ILC3 振荡紊乱、微生物群失调和脂质代谢改变。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交和种间回交分析，Wolting 和 McGlade（1998） 将小鼠 Arntl 基因定位到染色体 7F2-F3。通过荧光原位杂交，他们将人类 ARNTL 基因定位到染色体 11p15。

▼ 动物模型

邦格等人（2000） 表明，小鼠中 Mop3 基因的缺失会导致在持续黑暗中昼夜节律立即完全丧失。此外，Mop3 -/- 小鼠的明暗周期运动活性受损，活动水平降低。对视交叉上核中 Per 基因表达的分析表明，这些行为表型是由分子水平上的昼夜节律功能丧失引起的。这些结果提供了遗传证据，证明 Mop3 是 Clock 真正的异二聚体伴侣。此外，这些数据表明 Mop3 是哺乳动物昼夜节律起搏器的非冗余且重要的组成部分。

在大鼠/小鼠神经元细胞系中，Yujnovsky 等人（2006） 发现多巴胺 D2 受体（DRD2; 126450） 介导 Clock:Bmal1 活性的刺激并增加 Per1（602260） 基因的表达。该反应由转录共激活因子 CREB ​​结合蛋白（CREBBP; 600140） 介导。时钟：在 Drd2-null 小鼠的视网膜中，Bmal1 依赖性激活和 Per1 转录的光诱导性显着减弱。研究结果表明光输入、多巴胺信号传导和分子时钟机制之间存在生理联系。

康德拉托夫等人（2006） 监测 Bmal1 -/- 和野生型小鼠的整个生命周期，发现突变小鼠的寿命缩短，并表现出各种过早衰老的症状。在 Bmal1 -/- 小鼠的肾脏、心脏和脾脏中，病理变化与活性氧（ROS） 水平升高相关。用 siRNA 稳定转染小鼠成纤维细胞系证实 Bmal1 的下调导致 ROS 水平增加。

Bmal1缺失的小鼠失去了昼夜节律，但也表现出肌腱钙化以及活动、体重和寿命的下降。为了研究 BMAL1 的这些不同功能是否具有组织特异性，McDearmon 等人（2006） 培育了在大脑或肌肉中组成型表达 Bmal1 的转基因小鼠，并检查了 Bmal1 缺失小鼠中拯救的基因表达的影响。经脑拯救的 Bmal1 缺失小鼠的轮跑活动的昼夜节律以有条件的方式恢复；然而，活动水平和体重低于野生型小鼠。相比之下，肌肉拯救的 Bmal1 缺失小鼠表现出正常的活动水平和体重，但行为心律失常。因此，麦克迪蒙等人（2006） 得出结论，BMAL1 具有调节综合生理学的独特组织特异性功能。

孙等人（2006） 发现 Mop3 -/- 小鼠的脾脏、血液和骨髓中的 B 淋巴细胞水平显着降低。 FACS 分析表明 Mop3 -/- 和野生型小鼠骨髓中前 B 细胞的水平没有差异。将 Mop3 -/- 骨髓细胞过继转移至受致命辐射的受体会导致 B 细胞和 T 细胞发育正常，而将正常小鼠骨髓细胞转移至 Mop3 -/- 小鼠会导致 B 细胞发育受损。孙等人（2006）提出MOP3对于骨髓环境中前B细胞向成熟B细胞的分化很重要。

刘等人（2007） 表明 PGC1-α（604517） 是一种调节能量代谢的转录共激活因子，在小鼠的肝脏和骨骼肌中有节律地表达。 PGC1-α 通过共激活孤儿核受体 ROR 家族来刺激时钟基因的表达，特别是 Bma11 和 Rev-erb-α（602408）。刘等人（2007） 得出的结论是，他们确定 PGC1-α 是整合哺乳动物时钟和能量代谢的昼夜节律振荡器的关键组成部分。

当食物充足时，动物的昼夜节律会受到明暗周期的强烈影响。然而，如果动物只能在正常的睡眠周期内获取食物，它们就会改变大部分昼夜节律以适应食物的供应。富勒等人（2008） 通过有针对性地破坏缺乏昼夜节律的生物钟基因 Bmal1，研究了食物和光对小鼠昼夜节律的影响基础。将含有 Bmal1 基因的病毒载体注射到下丘脑的视交叉上核中可以恢复光诱导的昼夜节律，但不能恢复食物诱导的昼夜节律。相比之下，仅在下丘脑背内侧核中恢复 Bmal1 基因可以恢复动物吸收食物的能力，但不能恢复吸收光的能力。富勒等人（2008） 得出的结论是，他们的结果表明，下丘脑背内侧含有一个基于 Bmal1 的振荡器，可以驱动昼夜节律的食物夹带。

马尔切瓦等人（2010）表明小鼠胰岛具有自我维持的昼夜节律基因和Clock和Bmal1蛋白振荡。在昼夜节律突变小鼠中，参与生长、葡萄糖代谢和胰岛素信号传导的胰岛基因的振荡阶段被延迟，并且 Clock 和 Bmal1 突变体均表现出葡萄糖耐量受损、胰岛素分泌减少以及胰岛大小和增殖缺陷，从而恶化随着年龄的增长。时钟破坏导致参与生长、存活和突触小泡组装的胰岛基因表达在转录组范围内发生改变。由于刺激-分泌耦合的最后阶段的β细胞功能缺陷，有条件地消除胰腺时钟会导致糖尿病。马尔切瓦等人（2010） 得出的结论是，β 细胞时钟在协调胰岛素分泌与睡眠-觉醒周期方面发挥着作用，并且胰腺时钟的消融可以引发糖尿病的发作。

Janich 等人使用生物钟报告小鼠模型（2011） 表明，休眠的毛囊干细胞生态位包含处于时钟相反阶段的共存细胞群，这些细胞对稳态信号的反应倾向不同。核心时钟蛋白 Bmal1 以振荡方式调节干细胞调节基因的表达，以创建易于激活或不易激活的细胞群。通过删除 Bmal1 或 Per1/2（602260/603426） 来破坏这种时钟平衡，分别导致休眠干细胞逐渐积累或耗尽。干细胞心律失常还导致表皮过早衰老，并减少鳞状肿瘤的发展。贾尼奇等人（2011） 得出的结论是，他们的结果表明生物钟微调表皮干细胞的时间行为，其扰动会影响体内平衡和肿瘤发生的倾向。

Ray 等人使用 Bmal1 敲除小鼠（2020） 检查了 Bmal1 功能对于皮肤成纤维细胞和肝脏切片的日常分子振荡是否是必需的。令人惊讶的是，在没有任何外源驱动因素（例如日常光照或温度循环）的情况下，两种组织都在 2 至 3 天内表现出转录组、蛋白质组和磷酸蛋白质组的 24 小时振荡。这证明了 Bmal1 敲除中具有强大的 24 小时分子起搏器能力。雷等人（2020） 表明，这种振荡可能是通过招募 ETS 家族转录因子进行转录调节，以及通过选择氧化还原振荡进行非转录调节来支撑的。