过氧化物酶体生物生成因子 7； PEX7

PEROXIN 7
过氧化物酶体PTS2受体

HGNC 批准的基因符号：PEX7

细胞遗传学位置：6q23.3 基因组坐标（GRCh38）：6:136,822,592-136,913,934（来自 NCBI）

▼ 基因家族

过氧化物酶体生物发生障碍（PBD；参见 214100）是一组遗传异质性常染色体隐性遗传、致命性疾病，其特征是过氧化物酶体功能存在多种缺陷。布雷弗曼等人（1997）指出，通过对 PBD 表型患者的体细胞杂交研究，至少定义了 11 个互补组（CG）。补充组 1 至 10 不能预测表型，并且包含具有重叠临床特征的患者，包括最严重表型的 Zellweger 综合征（ZS；参见 214100）、新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD；参见 601539）和婴儿雷夫苏姆病（IRD；参见 601539）。 601539）为最不严重的。齐薇格综合征患者存在发育异常以及肝脏和中枢神经系统进行性功能障碍，导致第一年年底前死亡。 NALD 和 IRD 患者具有相似但较轻微的特征。 Braverman 等人提到了整个表型集合（1997）称为“齐薇格综合征谱”。这些患者的代谢异常特征包括缩醛磷脂缺乏以及植烷酸和超长链脂肪酸（VLCFA）的积累。在细胞水平上，这些患者表现出多种过氧化物酶体酶的缺乏。

将基质蛋白导入过氧化物酶体需要由 PEX 基因编码的一组过氧化物酶体组装蛋白（称为过氧化物酶）的协同作用（Distel 等人，1996）。基质蛋白在游离多核糖体上翻译，并通过顺式作用过氧化物酶体靶向信号（PTS）引导至过氧化物酶体。大多数使用 C 端丝氨酸赖氨酸亮氨酸（SKL）或其变体，称为 PTS1（Subramani, 1993）。一些基质蛋白利用 PTS2，即 N 端 R/KLX（5）Q/HL（Swinkels 等人，1991）。在哺乳动物中，过氧化物酶体硫解酶（604054）是唯一已知的 PTS2 靶向蛋白。在酵母中至少鉴定出 15 个 PEX 基因，其中 3 个的人类直系同源物被证明与过氧化物酶体生物合成障碍互补组有关：PEX2（170993），对应于互补组 10（CG10），编码锌指[0100]-含有35-kD完整的过氧化物酶体膜蛋白（IPMP）； PEX5（600414），对应CG2，编码胞质PTS1受体；和 PEX6（601498），对应于 CG4，编码胞质 AAA ATP 酶。此外，Gould 等人描述了 PEX13 的人类直系同源物，它编码具有投射到细胞质中的 SH3 结构域的 IPMP（1996），Elgersma 等人（1996），以及 Erdmann 和 Blobel（1996）。该基因编码的蛋白质在 2 杂交测定中结合 PTS1 受体（PEX5），并可能充当对接蛋白。类似地，PEX14 的人类直系同源物（Komori 等人，1997）已被鉴定并编码另一种能够结合 PTS1 受体和 PTS2 受体的过氧化物酶体整合膜蛋白（Albertini 等人，1997）。

▼ 克隆与表达

Marzioch 等人将编码 PTS2 受体的酵母 PEX7 基因（或 PAS7）克隆到酿酒酵母中（1994）以及张和拉扎罗（1995）。这些研究人员预测人类直系同源物是导致经典根茎性点状软骨发育不良（RCDP1；215100）的突变位点，这是属于 CG11 的过氧化物酶体生物发生障碍。在酵母中，PEX7 蛋白是 WD40 蛋白家族的成员，可直接与过氧化物酶体硫解酶或 PTS2 报告蛋白的 PTS2 序列相互作用。突变的 pex7 酵母具有形态正常的过氧化物酶体和正常的 PTS1 输入，但无法输入 PTS2 靶向蛋白（Marzioch 等，1994；Zhang 和 Lazarow，1995）。来自 RCDP 1 型患者的成纤维细胞具有与 pex7 突变酵母几乎相同的过氧化物酶体输入缺陷（Motley 等，1994）。

过氧化物酶体生物发生障碍 CG11（数量第二多的互补组）包括患有经典根茎型点状软骨发育不良的患者。与 Zellweger 综合征患者相比，RCDP 患者植烷酸水平较高，缩醛磷脂更严重缺乏，但 VLCFA 水平正常。为了识别 RCDP 的分子缺陷，Braverman 等人（1997）使用“同源性探测”方法探索 EST 数据库的策略；利用酵母 PEX7 蛋白序列，他们可以识别人类和鼠 PEX7 基因的候选 cDNA。他们克隆了编码 323 个氨基酸蛋白质的人类同源物和编码 318 个氨基酸蛋白质的小鼠同源物。人类多肽与其鼠类和酿酒酵母直系同源物分别具有 91% 和 33% 的氨基酸同一性。布雷弗曼等人（1997）表明全长人和鼠 PEX7 cDNA 的表达恢复了 PTS2 介导的 RCDP 成纤维细胞的输入，并且他们在 RCDP 患者的 PEX7 基因中发现了功能上显着的突变，其中 1 个（leu292 到 ter; 601757.0001）约占占所有 RCDP 突变基因的一半。正如对参与普遍存在的细胞器生物发生的基因所预期的那样，他们在所有检查的组织中检测到了 1.7 kb 的人类 PEX7 转录本。在 PEX7 表达最高的组织（胰腺、骨骼肌和心脏）中，大约 1.5 kb 的第二个转录物丰度较低。这段较短的转录本的意义尚不清楚。莫特利等人（1997）基于 PEX7 与其酵母直系同源物的相似性克隆了 PEX7，并指出 CG11 中的所有 RCDP 患者均被发现含有 PEX7 突变。 PEX7 突变（leu292 至 ter）与疾病共分离，CG11 的 RCDP 成纤维细胞中 PEX7 的表达纠正了 PTS2 蛋白输入缺陷。普渡大学等人（1997）同样克隆了酵母 PEX7 的人类直系同源物，并证明该基因在 RCDP 中存在缺陷。

▼ 基因结构

布雷弗曼等人（2000）证明 PEX7 基因的转录部分为 102 kb，包含 10 个 57 至 482 bp 的外显子。

▼ 测绘

布雷弗曼等人（1997）通过用 cDNA 探针探测啮齿动物/人类杂交作图组，然后用辐射杂交组进行区域化，将 PEX7 基因对应到 6q22-q24。

Gross（2014）根据 PEX7 序列（GenBank BC006268）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 PEX7 基因定位到染色体 6q23.3。

▼ 分子遗传学

点状根茎软骨发育不良 1 型

莫特利等人（2002）报告了 78 例经临床和生化诊断为 RCDP 1 型（RCDP1; 215100）的患者（包括 5 对同胞）的 PEX7 基因突变谱。他们发现了 22 种不同的突变，其中 18 种是新突变。此外，他们通过功能分析表明，疾病严重程度与 PEX7 等位基因活性相关：严重 RCDP 患者的 8 个不同等位基因的表达未能恢复 RCDP 成纤维细胞中的靶向缺陷，而仅在轻度疾病患者中发现的 2 个等位基因补充了靶向缺陷过度表达后。令人惊讶的是，其中一个轻度等位基因包含核苷酸 45-52（601757.0005）的重复，预计这会导致密码子 17 处的移码和功能性 peroxin-7 的缺失。该等位基因补充 RCDP 细胞靶向缺陷的能力表明发生了框架恢复，产生全长功能性 peroxin-7，从而改善了预测的严重表型。通过在 COS 细胞中以不同阅读框与萤火虫荧光素酶编码序列融合的包含 8 核苷酸重复的序列的表达，体外证实了这一点。

布雷弗曼等人（2002）分析了 60 名 RCDP 先证者，并鉴定了 24 个 PEX7 等位基因，占其样本中突变 PEX7 基因的 95%。其中，50％是L292X（601757.0001），13％是IVS9+1G-C（601757.0006），其余大部分是私人突变。 IVS9+1G-C 发生在至少 3 种不同的单倍型上，因此似乎是由反复突变引起的。

过氧化物酶体生物合成障碍 9B

由 PHYH 基因（602026）突变引起的与经典 Refsum 病（266500）无法区分的临床表型可能是由 PEX7 基因突变引起的；有关完整的表型描述，请参见 PBD9B（614879）。

布雷弗曼等人（2002）和范登布林克等人（2003）在诊断患有 Refsum 病的患者中证明了 PEX7 基因突变（参见例如 601757.0007-601757.0011），Refsum 病是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征包括进行性成人视网膜色素变性、周围神经病、嗅觉丧失和小脑性共济失调等特征。青春期临床症状的出现是由于植烷酸的逐渐积累所致。过氧化物酶体酶植酰辅酶A羟化酶（PHYH）催化植烷酸α-氧化的第一步。 van den Brink 等人报告的 Refsum 患者的生化分析（2003）不仅在植烷酸α-氧化方面存在缺陷，而且在缩醛磷脂合成和过氧化物酶体硫解酶方面也存在缺陷。这些发现表明，PEX7 突变可能导致广泛的临床谱，从严重的点状根茎性软骨发育不良到相对轻微的 Refsum 病，并且涉及视网膜色素变性、共济失调和多发性神经病的疾病的临床诊断可能需要对过氧化物酶体功能进行全面筛查。

詹森等人（2004）回顾了 PEX7 基因中导致 Refsum 病表型的 5 个序列变异。

▼ 基因型/表型相关性

布雷弗曼等人（2002）发现 RCDP 的表型谱比以前认识的更广泛，因为它包括处于谱系温和端的受影响最小的个体。为了关联 PEX7 基因型和表型，他们通过 Northern 分析和 RT-PCR 评估了 PEX7 RNA 疾病突变的后果。他们通过在 RCDP 患者的成纤维细胞中表达选定的等位基因并测定其恢复 PTS2 标记蛋白输入的能力来评估编码的 PEX7 蛋白的功能。突变蛋白的残余活性和正常 PEX7 蛋白数量的减少与较温和和变异的表型相关。

▼ 动物模型

布里特斯等人（2003）培育出 Pex7 敲除小鼠（Pex7 -/-），这些小鼠在出生时严重低渗并表现出生长障碍。尽管一些 Pex7 -/- 小鼠存活超过 18 个月，但围产期死亡率最高。在生化方面，Pex7 -/- 小鼠表现出缩醛磷脂的严重消耗、植烷酸的α-氧化受损以及极长链脂肪酸的β-氧化受损。 Pex7 -/- 小鼠的大脑皮层部分神经元密度增加，并且神经元迁移延迟。对新生 Pex7 -/- 小鼠骨化的分析揭示了四肢远端骨元素以及部分颅骨和椎骨的骨化缺陷。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 根状软骨发育不全，1 型
PEX7、LEU292TER

在 36 名先证者中，有 26 名患有点状根茎性软骨发育不良（RCDP1; 215100），Braverman 等人（1997）发现了一个无义突变，从 leu292 变为 ter（L292X）。所有这些先证者都有严重的表型。 Purdue 等人鉴定了由 875 位核苷酸 A 到 T 颠换产生的相同突变（1997）和莫特利等人（1997）。布雷弗曼等人（1997）认为创始人效应可能是北欧人中 L292X 出现频率较高的原因； L292X 杂合子或纯合子的 26 名患者均不是非洲或亚洲血统。

Castillo-Taucher 等人报道了一名具有典型 RCDP 表型和 8 号染色体倒位的智利男孩（1991），下泽等人（1999）发现L292X突变与A218V处于复合杂合状态（601757.0002）。孩子未受影响的母亲也出现了倒置。

莫特利等人（2002）发现 L292X 突变是迄今为止导致 RCDP 1 型的最常见突变，其次是 A218V 错义突变（601757.0002）。在他们的大型系列中，这两种突变分别约为 52% 和 12%，与 Braverman 等人报告的 49% 和 6% 的频率相似（2000），他分析了 36 名 RCDP 1 型患者。

.0002 根状软骨发育不全，1 型
包含过氧化物酶体生物发生障碍 9B
PEX7、ALA218VAL

布雷弗曼等人（1997）在 3 名患有根状软骨发育不良的先证者（RCDP1; 215100）中发现 PEX7 中的 ala218-to-val（A218V）氨基酸取代，其中 2 名先证者的表型比具有 L292X 突变的先证者更温和（PBD9B; 614879）（601757.0001）。该取代是由 653C-T 转变产生的。莫特利等人（1997）也在RCDP患者中检测到了这种突变。

.0003 根状软骨发育不全，1 型
PEX7、GLY217ARG

Braverman 等人在 5 名患有点状根茎软骨发育不良（RCDP1; 215100）的先证者中（1997）在与 L292X 的复合杂合性中发现了由 PEX7 基因外显子 7 中 649G-A 转变引起的 gly217 至 arg（G217R）突变（601757.0001）。他们还发现了 1 名 G217R 突变纯合患者。

.0004 根状软骨发育不全，1 型
PEX7、ARG232TER

Shimozawa 等人在一名 7 岁女孩中，首次通过生化方法诊断出患有点状根茎性软骨发育不良（RCDP1; 215100）（1999）在 PEX7 基因中发现了 arg232-to-ter（R232X）突变，该突变是从她的近亲父母那里继承的。铃木等人之前曾报道过该患者（1993）并且患有严重的精神运动性迟缓。无义突变删除了 PEX7 基因中最后 2 个 WD40 重复序列，足以使 PEX7 基因的功能失活。

.0005 过氧化物酶体生物发生障碍 9B
PEX7、8-BP DUP、NT45

Motley 等人在 2 名患有轻度点状软骨发育不良表型且无根茎的患者（PBD9B；614879）中，其中一名来自瑞士家庭，另一名来自法国家庭（2002）检测到 PEX7 cDNA 中核苷酸 45-52 的 8 核苷酸重复（52dupGGGACGCC）的纯合性，预计会导致 PEX7 基因外显子 1 中密码子 17 处的移码。在 PEX7 无效突变纯合子患者的皮肤成纤维细胞中，8 bp dup 等位基因与 PTS2 标记的 GFP 共表达，导致 PTS2 介导的过氧化物酶体蛋白输入部分恢复。尽管预计该突变会导致功能性 peroxin-7 的缺失，但体外结果表明发生了框架恢复。

.0006 根状软骨发育不全，1 型
PEX7、IVS9DS、G-C、+1

在一项对 60 名患有点状根茎软骨发育不良（RCDP1; 215100）先证者的研究中，Braverman 等人（2002）发现了16例IVS9+1G-C剪接位点突变，该突变发生在至少3种不同的单倍型上，因此似乎是由反复突变引起的。

.0007 过氧化物酶体生物发生障碍 9B
PEX7、TYR115TER

Braverman 等人在一名患有轻度过氧化物酶体生物合成障碍（PBD9B; 614879）的 58 岁患者中（2002）发现 PEX7 基因中 2 个截短突变的复合杂合性：tyr115 至 ter 和 IVS3-10A-G（601757.0008）。该患者于 1948 年被 Sigvald Refsum 诊断为 Refsum 病（266500）（Horn 等人，2007 年）。由于过氧化物酶体酶 PAHX（602026）的突变会导致经典的 Refsum 病，Braverman 等人（2002）假设另一种过氧化物酶体酶 PEX7 的突变会导致植烷酸随着时间的推移而积累，从而产生 Refsum 病样表型。

.0008 过氧化物酶体生物发生障碍 9B
PEX7、IVS3、A-G、-10

Braverman 等人讨论了 PEX7 基因（IVS3-10A-G）中的剪接位点突变，该突变在患有轻度过氧化物酶体生物发生障碍（PBD9B; 614879）的患者中以复合杂合状态发现（2002），参见 601757.0007。

.0009 过氧化物酶体生物发生障碍 9B
包括根部软骨发育不良点状 1 型
PEX7、TYR40TER

van den Brink 等人在 2 名患有轻度过氧化物酶体生物发生障碍（PBD9B；614879）的先证者中（2003）发现 PEX7 基因中 120C-G 颠换的复合杂合性，导致 tyr40-to-ter（Y40X）突变。两名先证者均接受了 Refsum 病的临床诊断（266500）。此前曾在具有严重临床表现的典型根茎型点状软骨发育不良 1 型（RCDP1; 215100）患者中观察到 Y40X 突变（Motley 等人，2002）。 van den Brink 等人报道的 2 位先证者的表型相对温和（2003）似乎归因于与基因产物的残余活性相关的第二个突变的存在。这是核苷酸 12-18 的 7 bp 重复，预计会导致移码，导致第一个患者的氨基酸位置 57（601757.0010）处出现过早终止密码子，以及 thr14 到 pro 氨基酸取代（T14P; 601757.0011）在另一个。在第一个家族中，临床特征包括在第一和第二个十年中发病的色素性视网膜炎、嗅觉丧失、第五掌骨和手掌短鱼鳞病、高弓足、肌肉组织无力和神经肥大。一名患者受到轻微影响。第二个家庭的先证者出生时患有双侧白内障，但在 20 岁时因多发性神经炎和 19 岁时出现共济失调而到神经科诊所就诊。她的双侧第五掌骨和跖骨较短，患有轻度视网膜色素变性。她的哥哥 34 岁时出现轻度共济失调和轻度视网膜色素变性，但没有夜盲症、明显的嗅觉丧失或耳聋。两名患者均未出现任何鱼鳞病发作或耳聋症状。另一名男性同胞在 12 岁时死于所谓的小儿麻痹症，并伴有虚弱和共济失调的症状。

.0010 过氧化物酶体生物发生障碍 9B
PEX7、7-BP DUP、NT12

van den Brink 等人讨论了在患有轻度过氧化物酶体生物发生障碍（PBD9B; 614879）的患者中以复合杂合状态发现的 PEX7 基因中的 7-bp 重复（2003），参见 601757.0009。

.0011 过氧化物酶体生物发生障碍 9B
PEX7、THR14PRO

van den Brink 等人讨论了 PEX7 基因中的 thr14-to-pro（T14P）突变，该突变在患有轻度过氧化物酶体生物发生障碍（PBD9B; 614879）的患者中以复合杂合状态发现（2003），参见 601757.0009。