半胱天冬酶6，细胞凋亡相关半胱氨酸蛋白酶； CASP6

凋亡半胱氨酸蛋白酶 MCH2

HGNC 批准的基因符号：CASP6

细胞遗传学位置：4q25 基因组坐标（GRCh38）：4:109,664,388-109,709,767（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

费尔南德斯-阿尔内姆里等人（1995） 通过使用与已知凋亡半胱氨酸蛋白酶中保守肽相对应的简并寡核苷酸对人 Jurkat T 淋巴细胞进行 PCR 分离出 MCH2，它是凋亡蛋白酶 ced-3 亚家族的成员。该基因也称为 CASP6，编码一个 34 kD 的蛋白质，与人 CPP32（CASP3; 600636）、线虫 ced-3、哺乳动物 Ich1/Nedd2（600639） 和哺乳动物白细胞介素-1-β 转换酶（147678） 高度同源。 ）。费尔南德斯-阿尔内姆里等人（1995） 观察到 Jurkat 淋巴细胞和其他细胞系中表达的 1.7-kb（α） 和 1.4-kb（β） 转录物。作者认为这些转录本是交替剪接变体，并发现 MCH2 蛋白具有蛋白酶活性，α 而不是 β。他们还发现，MCH2-α蛋白可以在体外裂解聚（ADP-核糖）聚合酶（173870），并且其过度表达会诱导昆虫Sf9细胞凋亡，这表明MCH2是哺乳动物细胞凋亡的介质。

▼ 基因功能

Orth 等人使用蛋白酶测定和免疫印迹实验（1996） 表明，MCH2 与 CPP32 和 MCH3 一样，在哺乳动物细胞死亡抑制剂 Bcl2（151430） 和 BclXL 以及病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂 CrmA 的下游发挥作用。此外，他们发现颗粒酶 B 可以功能性激活 MCH2，这支持了颗粒酶 B 通过激活 CED-3/ICE 凋亡途径的下游成分来杀死细胞的观点。奥尔特等人（1996） 还表明，与 CPP32 和 MCH3 不同，MCH2 可以将核纤层蛋白 A 裂解为其标志性凋亡片段。

尼古拉耶夫等人（2009）报道β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP;104760）和死亡受体6（DR6;605732）激活广泛的半胱天冬酶依赖性自毁程序。 DR6 在发育中的神经元中广泛表达，并且是体内和体外营养因子剥夺后正常细胞体死亡和轴突修剪所必需的。与需要 CASP3 的神经元细胞体凋亡不同，Nikolaev 等人（2009） 表明轴突变性需要 CASP6，CASP6 以与轴突断裂模式平行的点状模式激活。尼古拉耶夫等人（2009） 表明 APP 的细胞外片段通过 DR6 和 CASP6 起作用，导致阿尔茨海默病（104300）。

赵等人（2020） 发现肝脏特异性 AMPK（参见 602739）敲除会加重非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 模型中的肝脏损伤。 AMPK 磷酸化促凋亡半胱天冬酶-6 蛋白以抑制其激活，从而抑制肝细胞凋亡。抑制 AMPK 活性可以解除这种抑制，从而使半胱天冬酶-6 在人和小鼠 NASH 中激活。 AMPK激活或半胱天冬酶-6抑制，即使在NASH发病后，也能改善肝损伤和纤维化。一旦磷酸化减少，半胱天冬酶-6就会被半胱天冬酶-3（600636） 或半胱天冬酶-7（601761） 激活。活性半胱天冬酶-6 裂解 Bid（601997），诱导细胞色素 c 释放，产生前馈循环，导致肝细胞死亡。因此，赵等人（2020） 得出结论，AMPK-半胱天冬酶-6 轴调节 NASH 中的肝损伤。

▼ 测绘

蒂索等人（1996） 使用辐射杂交作图将 CASP6 基因定位到人类染色体 4q25-q26。他们观察到 4 个 CASP 家族基因均与常染色体显性畸形疾病共存。他们认为 Rieger 综合征（180500） 是 4q25-q26 基因座的候选遗传病。

Nasir 等人使用荧光原位杂交（1997） 将 MCH2 基因定位到 4q24-q25。韦尔哈格等人（1995） 证明 4q25-q34 染色体片段中的一个基因可以补充中国仓鼠突变细胞系在伽马和紫外线照射后抑制 DNA 合成的能力。纳西尔等人（1997） 认为 MCH2 基因可能负责这种互补活性。

▼ 动物模型

乌里韦等人（2012） 发现 Casp6 -/- 小鼠能够存活，繁殖正常，并且以适当的孟德尔比例出生。然而，与野生型小鼠相比，Casp6 -/- 小鼠活动减退并表现出学习缺陷。 Casp6 -/- 大脑在 3 个月时表现出正常的大脑结构，但在 8 个月时皮质和纹状体体积增加，纹状体神经元数量增加，并且通过胼胝体的轴突生长异常。在培养中，Casp6 -/- 神经元对神经生长因子（162030） 剥夺和兴奋性毒性损伤具有弹性。乌里韦等人（2012） 得出结论，CASP6 在神经元变性和发育过程中正常轴突修剪中发挥作用。