成釉不全，IE 型; AI1E

发育不全、发育不全/发育不全、X染色体连锁1
釉质发育不全，发育不全型，牙齿呈雪盖状
成釉不完美，X染色体连锁1； AIH1
牙釉质发育不全，X染色体连锁

这种形式的牙釉质发育不全（AI1E）是由编码牙釉蛋白的基因（AMELX; 300391）突变引起的。

▼ 说明

釉质生成不全是牙釉质形成的遗传性缺陷，表现出临床和遗传异质性。在发育不全型 AI 中，牙釉质具有正常硬度，但未发育至正常厚度。牙釉质较薄，使牙齿显得很小。从放射线照片上看，牙釉质通常与牙本质形成鲜明对比。牙釉质的表面可能会有所不同，呈现出光滑、粗糙、凹坑或局部形状（Witkop，1988）。

▼ 临床特征

Witkop（1957）是第一个描述人工智能的低成熟形式的人。在这种情况下，两个牙列都会受到影响。男性的乳牙呈不透明毛玻璃状白色，次生牙呈斑驳的黄棕色和白色。牙釉质厚度正常，软度适中，在 X 光检查中与牙本质没有对比。牙齿比正常牙齿更容易碎裂和磨损，但牙釉质的损失并不像低钙化牙齿那么快（Witkop 和 Sauk，1976）。由于牙齿以这种形式出现，被称为雪盖牙（Witkop 和 Sauk，1976 年；Escobar 等人，1981 年），其最明显的形式有时会与氟中毒混淆。在饮用水基本不含氟化物的地区观察到这种情况，并且在居住在该国不同地区的 3 代家庭成员中都发生过这种情况（Witkop 和 Rao，1971 年）。

Rushton（1964）、Witkop（1967）和 Sauk 等人（1972）指出受影响的男性和杂合女性之间的差异可能是基于里昂现象。受影响的男性只有一层非常薄且光滑的牙釉质，看起来几乎是均匀的。雌性的牙釉质在某些部分要厚得多，使牙齿呈现垂直凹槽的外观。女性参与程度的巨大差异也与里昂假说一致。

Backman（1988）描述了瑞典北部一个县 51 个家庭的釉质生成不全的临床表现。其中两个家族，即家族 22 和家族 41，后来被发现在 AMELX 基因中存在突变（分别参见 300391.0002 和 300391.0001）。 22号家庭3代共7人受影响。所有 5 只雌性均患有发育不全的 AI，但牙釉质表面差异很大：2 只雌性较为粗糙，3 只则有凹坑。在所有 5 颗牙齿中，有些牙齿似乎没有受到影响。接受研究的 1 名男性患有发育不全的 AI，牙釉质薄而光滑。 41号家庭4代共17人受影响。 5 名长有恒牙的男性和 1 名长有乳牙的男孩被描述为患有低成熟 AI。一些携带者女性具有垂直的脊状牙齿，并且主要存在于前牙上的正常牙釉质和发育不全牙釉质的交替带。还存在斑驳的不透明白色区域，表明矿化不足。牙釉质缺陷的强度和程度因牙齿而异，女性之间也不同。

胡等人（2012）描述了 2 个家族分离 X染色体连锁釉质发育不全，具有特征性的雪盖釉质表型。受影响的家庭成员的牙釉质表现出微小的变化，但相对于牙齿侧面，所有人的牙尖和边缘脊上都有较厚的牙釉质层。

▼ 遗传

Schulze and Lenz（1952）、Schulze（1957）等人指出，X染色体连锁是釉质发育不全的一种形式。

▼ 测绘

Lagerstrom 等人在 2 个大型瑞典家族（系谱 22 和 41 最初由 Backman 和 Holmgren，1988 年描述）中存在 X 染色体连锁釉质发育不全（1989, 1990）通过证明不与 DXS85 重组，将该位点对应到 Xp22；最大 lod 分数 = 4.45，theta = 0.00。

在 3 个受影响的家庭中，有 2 个家庭中，Aldred 等人（1992）发现了与 Xp22 标记连锁的有力证据；使用多点连锁分析，对于 DXS16 远端 2 cM 的 AIH1 位置，2 个家族的综合最大 Lod 评分为 7.30。然而，第三个家族显示了反对连锁的重要证据，并强烈建议与 DXS144E 和 F9（300746）连锁，而没有与这些标记中的任何一个重组。多点连锁分析中的峰值 lod 得分在 theta = 0 处为 2.84。这被认为是将他们称为 AIH3（参见 301201）的基因座放置在 Xq22-q28 处。奥尔德雷德等人（1992）观察到，在与 Xp 相关的 2 个家族中，每个家族内同性成员的临床表现相似，而在第三个 Xq 相关家族中，受影响的各性别成员的临床特征差异更大。

▼ 分子遗传学

通过 Southern blot 分析，Lagerstrom 等人（1991）证明了患有牙釉质生成不全的低矿化形式的男性中牙釉原基因（300391.0001）存在超过 5 kb 的缺失。女性携带者的分子缺陷是杂合的，似乎至少包含该基因的 2 个外显子。通过聚合酶链式反应（PCR）分析验证了缺失的程度。在所分析的 15 名亲属中建立了突变与疾病的分离。拉格斯特罗姆-费默等人（1995）指出，该家族受影响的成员具有正常厚度的牙釉质，但矿化程度较差，因此比正常情况更软。这与 9-bp 缺失患者（300391.0003）的牙釉质薄的发现形成鲜明对比。他们展示了对比牙齿外观的照片。

金等人（2004）描述了 AMELX 信号肽编码区的 2 个突变（300391.0010 和 300391.0011）。预计这些突变会干扰牙釉蛋白的分泌。金等人（2004）指出，这些信号肽突变引起的常见表型是牙釉质发育不全，前牙切缘畸形。牙釉质似乎已正常矿化，并与射线照片上的牙本质形成鲜明对比。

Hu 等人在 2 个家族的受影响成员中分离出具有特征性雪盖釉质表型的 X染色体连锁釉质发生不全（2012）鉴定出整个 AMELX 基因和部分 ARHGAP6 基因的缺失，即土耳其家族中的替代 ARHGAP6 启动子 1c 和 1d（300391.0012）以及东欧家族中的 ARHGAP6 启动子 1d 和外显子 2。通过 RT-PCR 分析，Hu 等人（2012）表明 ARHGAP6 启动子在成釉细胞中不活跃，这表明它们的缺失不太可能影响土耳其家族牙齿的发育。外显子 2 的缺失可能阻止了东欧家族中 ARHGAP6 的表达。尽管 ARHGAP6 在小鼠的分泌期成釉细胞和釉质器官上皮细胞中表达，Hu 等人（2012）的结论是，该表型是由 AMELX 缺失引起的，ARHGAP6 表达的丧失并没有明显改变牙釉质缺陷的严重程度。

▼ 动物模型

巴伦等人（2010）描述了小鼠 Amelx 牙釉质细胞外基质蛋白三酪氨酰结构域中的 tyr64-to-his 错义突变。受影响的动物存在严重的牙釉质生物矿化缺陷，与发育中的牙釉质基质中缺乏全长牙釉原蛋白、成釉细胞表型丧失、成釉细胞凋亡增加以及多细胞团块的形成有关。受影响的成釉细胞表达但不能分泌全长釉原蛋白，导致内质网/高尔基体充血。免疫组织化学分析显示受影响细胞中牙釉原和成釉细胞的积累。与单独转染野生型 Amelx、突变型 Amelx 或 Ambn，或共转染野生型 Amelx 和 Ambn 的细胞相比，Ambn（601259）和突变型 Amelx 在真核细胞系中的共转染显示出细胞内异常和细胞毒性增加。巴伦等人（2010）假设通过牙釉蛋白三酪氨酰基序介导的细胞内蛋白质-蛋白质相互作用可能是支撑 AI 分子发病机制的关键机制因素。