免疫缺陷 36 伴有淋巴细胞增殖； IMD36
有证据表明免疫缺陷 36 伴淋巴细胞增殖（IMD36） 是由染色体 5q13 上 PIK3R1 基因（171833） 的杂合突变引起。
▼ 说明
免疫缺陷-36 伴淋巴细胞增殖（IMD36） 是一种常染色体显性原发性免疫缺陷，具有高度异质性的临床表型，主要特征为反复呼吸道感染、淋巴细胞增殖和抗体缺乏。其他特征包括生长迟缓、轻度神经发育迟缓和自身免疫。主要并发症是 B 细胞淋巴瘤的发展（Elkaim 等，2016）。
▼ 临床特征
杜奥等人（2014） 报道了来自 3 个无关家庭的 4 名原发性免疫缺陷患者。其中一个家庭的一对母子受到影响。两名患者在 6 个月大时出现反复呼吸道感染，第三名患者在 2 岁时出现复发性呼吸道感染，第四名患者在 13 岁时出现复发性呼吸道感染。所有患者均患有细菌感染，但只有 1 名患者患有 Epstein-Barr 病毒（EBV） 和巨细胞病毒（CMV） 慢性病毒血症。没有人有过敏、自身免疫、脾肿大或淋巴结肿大的特征。淋巴细胞计数在正常范围内，但初始 CD4+ 和 CD8+ T 细胞数量减少。两名患者患有记忆 B 细胞缺陷。一名患者几乎完全没有转换记忆 B 细胞，而其他 3 名患者的过渡 B 细胞有所增加。所有患者的 B 细胞功能均受损，伴有与 IgM 增加相关的低丙种球蛋白血症。 T 细胞母细胞表现出增强的激活诱导的细胞死亡，而 B 细胞在通过 B 细胞受体和 TLR9 激活时表现出较弱的增殖（605474）。三名患者正在接受 Ig 替代治疗。
卢卡斯等人（2014） 研究了来自 3 个不相关的免疫缺陷家庭的 4 名患者，其中包括一名 32 岁的土耳其妇女（家庭 A）、一名 43 岁的白人美国母亲和她 17 岁的儿子（家庭 B），一名5岁中国男孩（C家庭）。这些患者表现出相似的表型，包括反复鼻窦肺部感染、类别转换抗体产生不良和淋巴细胞增殖，4 名患者中有 3 名出现脾肿大。所有患者的血清 IgG 和 IgA 水平均较低；然而，土耳其女性的 IgM 水平升高，美国白人男孩的 IgM 水平正常，中国男孩的 IgM 水平较低。其他特征包括土耳其妇女成年后患上关节炎和炎症性肠病，以及中国男孩患上严重的幼年关节炎。所有这些都需要静脉注射免疫球蛋白补充，并且由于 CD8 T 细胞的扩增而导致 CD4/CD8 比率较低。作者指出，免疫缺陷、淋巴细胞增殖、免疫球蛋白反应差以及易患炎症性疾病的 CD8 T 细胞扩增等临床特征与immunodeficiency-14（IMD14; 615513） 一致。
洛加里斯等人（2015） 报告了来自阿尔巴尼亚、意大利和瑞典的 4 名无血缘关系的儿童患有免疫缺陷和 PIK3R1 基因突变。所有患者均患有低丙种球蛋白血症，血清 IgM 水平升高，且均表现出淋巴细胞增殖，其中 2 例出现严重扁桃体肥大，1 例出现脾肿大； 4名患者中的3名也表现出生长不良。此外，2 表现出未成熟 B 细胞的异常扩增，并伴随着成熟 B 细胞的减少，作者表示，这是以前在 PIK3R1 突变患者中未报道过的模式。
埃尔凯姆等人（2016） 回顾性分析了 36 例 PIK3R1 相关免疫缺陷患者，包括 Deau 等人之前报道的 8 例患者（2014）和卢卡斯等人（2014）。最常见的特征是反复上呼吸道感染（100%）、肺炎（71%）和慢性淋巴细胞增殖（89%），包括淋巴结肿大（75%）、脾肿大（43%）和上呼吸道淋巴组织增生（48 %）。经常观察到生长迟缓（45%）。其他并发症包括轻度神经发育迟缓（31%）、主要由 B 细胞淋巴瘤组成的恶性疾病（28%）、自身免疫（17%）、支气管扩张（18%）和慢性腹泻（24%）。主要免疫学特征包括血清 IgA 和 IgG 水平降低（87%）、IgM 水平升高（58%）、与移行 B 细胞频率增加（93%）相关的 B 细胞淋巴细胞减少（88%）以及初始 CD4 和初始 CD8 细胞，但 CD8 效应/记忆 T 细胞数量增加。大多数患者（89%）接受了免疫球蛋白替代治疗。 5 名患者死亡，其中 4 名死于淋巴瘤。埃尔凯姆等人（2016） 将免疫缺陷疾病命名为“激活的磷酸肌醇 3-激酶 δ 综合征-2”（APDS2） 或 PASLI-R1；参见 IMD14, 615513。
▼ 遗传
Deau 等人报道的 IMD36 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Deau 等人在来自 3 个家庭的 4 名原发性免疫缺陷患者中进行了研究（2014） 鉴定了 PIK3R1 基因的杂合突变（171833.0007 和 171833.0008）。通过全外显子组测序发现的突变影响相同的核苷酸并导致相同的剪接缺陷。预计突变会导致 p85 介导的 p110 活性抑制作用丧失，患者淋巴细胞显示 PI3K 活性增加和 AKT 磷酸化增强（参见 164730），这与功能获得一致。该表型与携带 PIK3CD 基因（602839） 功能获得性突变的 IMD14（615513） 患者相似。研究结果表明，T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞中 PI3K 活性受到严格调节，PI3K 触发途径中的各种缺陷可能导致原发性免疫缺陷。
Lucas 等人在来自 3 个免疫缺陷家族的 4 名患者中，表现出与免疫缺陷 14 一致的临床特征，但 PIK3CD 基因（602839） 突变呈阴性（2014） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 Deau 等人报道的 PIK3R1 基因中同一剪接供体位点的点突变杂合性（2014）：家庭 A 和 B 中的 c.1425+1G-C（171833.0008），以及家庭 C 的先证者中的 c.1425+1G-A（171833.0009）。对家庭 A 和 B 中患者 CD8 T 细胞的分析显示扩增、终末分化和衰老与 PIK3CD 相关免疫缺陷相似。
一名 9 个月大的阿尔巴尼亚女孩患有肺炎、生长不良、进行性淋巴结肿大和高 IgM 样表型（参见 HIGM1，308230），包括低丙种球蛋白血症、IgM 水平升高和转换记忆 B 细胞减少，突变呈阴性在 HIGM 相关基因中，Lougaris 等人（2015） 进行了全外显子组测序，并鉴定了先前报道的 PIK3R1 c.1425+1G-A 剪接位点突变。对另外 102 名具有 HIGM 样表型但已知致病基因没有突变的患者进行 PIK3R1 基因筛查，结果显示另外 3 名患者存在从头剪接位点突变，其中 2 名具有相同的 c.1425+1G-A 突变，1 名具有 c.1425+1G-A 突变。 .1425+1G-T突变（171833.0007）。洛加里斯等人（2015） 回顾了 12 名报道的 PIK3R1 c.1425+1 突变患者，并指出 IgM 血清水平升高和反复呼吸道感染是常见特征，而淋巴结肿大和扁桃体肥大则不太一致。在评估该参数的 8 名患者中，有 6 名患者生长不良，表明这可能是该疾病的临床相关特征。
Petrovski 等人通过对 50 名免疫缺陷患者进行下一代测序（2016） 鉴定出 4 名不相关的患者携带 PIK3R1 基因 c.1425+1G-A 突变。所有 4 人均被临床诊断为高 IGM 综合征，IgG 和 IgA 水平较低，IgM 水平升高、淋巴结肿大和身材矮小。其中一名患者表现出 SHORT 综合征（269880） 的特征，包括面部畸形、乳牙萌出延迟、传导性听力损失、关节松弛、皮下脂肪缺乏和学习障碍。进一步的分析没有发现该患者有任何其他突变；作者指出，尚未报道针对短路综合征患者的免疫研究结果。
埃尔凯姆等人（2016） 研究了 36 名 PIK3R1 相关免疫缺陷患者，其中包括 8 名之前报道的患者（Deau et al., 2014; Lucas et al., 2014），并指出之前描述的 c.1425+1 替换在 84 名患者中检测到。 % 的患者，42% 确定为 G-A，29% 确定为 G-C，13% 确定为 G-T。此外，4例患者存在涉及c.1425+2的突变，其中2例存在T-A改变（171833.0010），1例存在T-G突变（171833.0011），1例存在TG缺失（171833.0012）。另一名患者在外显子 11（171833.0013） 剪接受体位点的 -1 位置发生 G-C 替换。对患者 mRNA 的分析表明，所有突变都会导致外显子 11（编码外显子 10）的跳跃。
