神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍; NEDHSIL

智力低下，常染色体显性遗传 20，前； MRD20，前
智力低下、刻板运动、癫痫和/或脑畸形

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染色体 5q14.3 缺失综合征，近端，包括

伴有肌张力低下、刻板手部动作和语言障碍的神经发育障碍（NEDHSIL）是由染色体 5q14.3 上的 MEF2C 基因（600662）杂合突变引起的。

染色体 5q14.3 区域的杂合缺失可导致相似的表型，有时还具有其他特征。

▼ 说明

伴有肌张力低下、刻板手部动作和语言障碍的神经发育障碍（NEDHSIL）的特征是伴有肌张力低下的整体发育迟缓、运动发育不良伴行走受限、智力发育受损伴言语不良或缺失以及行为异常。几乎所有受影响的个体都表现出重复的刻板手部动作，可归类为多动症并类似于雷特综合征（RTT；312750）。大约 80% 的患者会出现各种类型的癫痫发作，这些癫痫发作可能难以治疗。其他特征可能包括畸形的面部特征，特别是发育不良的耳朵、眼神接触不良、间歇性过度换气、感染倾向以及脑成像异常，例如脑室扩大、胼胝体薄和髓鞘形成延迟（Vrecar 等人的总结，2017），Paciorkowski 等人，2013）。

▼ 临床特征

勒梅尔等人（2010）报告了一名 7 岁女孩（患者 7）患有整体发育迟缓、智力发育受损、目光接触不良、言语缺失、刻板动作和癫痫发作。脑部 MRI 显示脑室扩大和脑室周围白质高信号。

茨韦尔等人（2010）报道了 4 名无关的患者，他们患有严重发育迟缓、无法言语、行走能力有限、婴儿期癫痫发作、肌张力减退以及影像学上各种细微的大脑异常，例如脑室扩大和髓鞘形成减少。畸形特征包括宽阔的前额、耳垂突出的大耳朵、轻度上斜的睑裂以及弓形或拱形的上唇。另外两名具有重叠表型的患者存在涉及 MEF2C 基因的缺失。

比恩韦努等人（2013）报道了一名 8 岁女孩，她在婴儿期因明显肌张力减退而喂养不良，并因斜视而目光接触不良。运动发育里程碑被推迟，她 4 岁时就能走路。 18 个月大时，她出现过一次肌阵挛性热性惊厥，但很容易控制。 7岁时，她发育不良、小头畸形（-2.5 SD）、缺乏言语、刻板动作、不稳定的宽基步态和快乐的举止。有轻微的畸形特征，包括大眉毛、张开的嘴、厚厚的下唇外翻和鼻孔前倾。脑部核磁共振检查正常。

卡维尔等人（2013）报道了2名无关的癫痫性脑病患者。患者分别在 4 个月和 13 个月时出现多种癫痫发作类型，包括热性癫痫发作、偏阵挛性癫痫发作、失神癫痫发作、强直阵挛性癫痫发作、失神癫痫发作和肌阵挛性抽搐。两人均出现脑电图异常，其中 1 人表现出认知衰退和自闭症谱系障碍。这些患者是从 500 名癫痫性脑病患者的大队列中确定的，这些患者接受了候选基因的靶向测序。

帕乔科夫斯基等人（2013）报道了一名患有 NEDHSIL 的 22 个月大女孩（LR11-310）。她在 11 个月大时出现发育迟缓，在 12 个月大时出现热性惊厥，并在 18 个月大时出现肌阵挛惊厥和失张力惊厥。癫痫发作大多是难治性的。她还有重复的摇摆动作和刻板的手部动作。脑成像显示白质轻度薄弱。

弗雷卡尔等人（2017）报道了 5 名无关的儿童，年龄从 2 岁到 9 ，患有严重的神经发育障碍。所有人都存在整体发育迟缓，包括言语能力差或缺失、行走迟缓（长达 3 年）、目光接触不良和行为异常，包括自闭症特征、快乐或兴奋的举止以及喜欢独自玩耍。其中一个喜欢水，另一个喜欢水、光和音乐。 4 名患者在生命的最初几年出现热性惊厥，随后出现无热性全身性强直阵挛或失神性惊厥。所有人都有刻板的手部动作，尤其是手部动作；一些患者有磨牙症、张嘴或伸舌头。弗雷卡尔等人（2017）指出与其他综合征的表型重叠，包括 Rett 综合征（RTT; 312750）、Angelman 综合征（AS; 105830）和 Pitt-Hopkins 综合征（PTHS; 610954）。

戈登等人（2018）报道了一名男孩在婴儿期出现肌张力低下、自发运动很少、运动发育严重迟缓的症状。 2.5岁时，他无法孤立站立或行走，目光接触不良，缺乏言语，手部动作也刻板。注意到发育不良的耳朵，包括问号耳。他没有癫痫发作，脑成像也正常。作者建议破坏涉及第二咽弓发育的通路。

博洛特等人（2019）报道了一名患有全身性发育迟缓的 2 岁男孩，他在 7 个月大时出现非典型热性惊厥、局灶性惊厥和肌阵挛。脑电图显示广泛的棘波放电、多棘波、多灶性棘波和慢波。他患有轴向肌张力减退，无法坐下或翻身，智力发育受损，无法说话。脑成像显示顶叶非特异性 T2 加权白质异常。作者回顾性评价了另外 22 名 MEF2C 相关癫痫患者的癫痫表型。总体而言，23 名患者中有 19 名（82%）出现癫痫发作。热性惊厥是最常见的类型（43%），平均发病年龄为 13.5 个月（范围为 3 至 36 个月），其次是肌阵挛性惊厥、局灶性惊厥、全身性惊厥和失张力性惊厥。大多数患者伴有脑电图异常，伴有癫痫样放电和背景减慢。该报告表明，与这种疾病相关的癫痫类型多种多样。脑成像往往显示非特异性 T2 加权白质异常、皮质萎缩、脑室扩大、胼胝体薄、皮质白质薄和髓鞘形成延迟。

赖特等人（2021）报道了 10 名无关的 NEDHSIL 患者。可获得 9 名患者的临床详细信息。所有患者均患有全身性发育迟缓，言语能力差或缺失，8 人患有癫痫发作，5 人患有肌张力低下，2 人患有刻板动作。这些患者智力发育受损，伴有学习困难，有时还伴有自闭症特征。癫痫患者在出生后第一年出现热性惊厥，随后出现各种类型的非热性惊厥，包括全身强直阵挛、肌阵挛、失神和失张力。其他常见特征包括肌张力低下、大运动技能迟缓、步态广泛、喂养困难、肌张力障碍的手部动作或刻板印象、磨牙症、蜘蛛指、弯曲指和关节松弛。许多患者具有畸形特征，包括斜头畸形、舟头畸形、斜视、扁平鼻梁、深陷的眼睛、下斜的睑裂、距离过远、突出、低位或发育不良的耳朵以及高拱形腭。少数人患有视力障碍、远视或近视； 1 人有听力障碍。一名患者的脑部影像显示胼胝体发育不全。

染色体5q14缺失综合征

索布雷拉等人（2009）报道了一名 11 岁男孩，患有中度智力障碍、注意力缺陷多动障碍、双侧虹膜缺损、听力损失、牙齿异常以及与染色体 5q14.3-q21 上 7.4 Mb 缺失相关的畸形面部特征.1（参见下面的细胞遗传学）。其他特征包括身材矮小、下斜睑裂、视神经小、杯形耳朵、短指和小脚。牙齿异常是额门牙和侧切牙错位。脑部 MRI 显示髓鞘形成轻度延迟，但没有结构性脑缺陷。

勒梅尔等人（2010）报道了 5 名无血缘关系的儿童，年龄从 9 个月到 8 岁不等，患有严重的智力障碍、失语、肌张力减退、目光接触不良和与染色体 5q14 缺失相关的刻板运动。畸形特征包括高而宽的前额、可变的小下巴、鼻孔前倾的短鼻子、张大的嘴巴、倾斜的睑裂、突出的眉毛和发育不良的耳朵，包括一个“问号”耳朵。耳朵。 3 名患者出现癫痫发作，包括肌阵挛、强直阵挛和发热性癫痫。脑部 MRI 显示不同的变化，包括脑室扩大、胼胝体异常和额顶萎缩，但没有人出现脑室周围异位。

诺瓦拉等人（2010）报道了 2 个没有血缘关系的男孩，他们患有智力发育严重受损、癫痫、肌张力低下、言语发育缺乏和可变的畸形特征，他们携带涉及 MEF2C 基因的染色体 5q14 的不同杂合缺失。两者均在婴儿期出现整体精神运动迟缓、视觉接触不良和肌张力低下。两人均患有难治性肌阵挛癫痫发作，并在 1 例中发展为难治性婴儿痉挛症。1 例患者的脑部 MRI 显示脑室周围白质软化和额叶萎缩，而另一例患者的影像学检查显示脑室扩张和胼胝体发育不全。两名患者均无法言语，其中一名患者表现出行为刻板。一名患者比另一名患者具有更显着的畸形特征，包括斜头畸形、距离过远、鼻梁扁平、鼻子小且呈鹰钩状，以及耳朵位置低、畸形。

帕乔科夫斯基等人（2013）报道了 15 名不相关的患者，其染色体 5q14.3 出现新生杂合缺失，其中含有部分或全部 MEF2C 基因。将患者确定为一个队列并回顾性描述表型。所有人都存在整体发育迟缓，包括智力障碍、失语、视觉跟踪能力差、行为异常，例如社交参与有限、快乐的举止和不恰当的笑声、高疼痛耐受性和睡眠中断。除 3 名患者外，所有患者均出现癫痫发作，通常在婴儿期或婴儿期后不久发作。癫痫发作多种多样，包括伴有高度节律失常的婴儿痉挛以及肌阵挛、全身性和失张力性癫痫发作。约 50% 的病例癫痫发作是难治性的。少数患者出现热性惊厥，但并未发展为癫痫。与完全基因缺失的患者中的癫痫相比，MEF2C 基因的部分缺失与癫痫的缺乏相关。几乎所有患者在婴儿期都有肌张力低下的症状，但后来出现了与多动性运动障碍一致的异常持续快速定型手部运动；有时观察到肌张力障碍和舞蹈病。年龄最大的患者是一名 46 岁男性，患有运动功能减退，伴有中线手扭动和肌张力障碍。一些患者有轻微的畸形特征，包括距离过远、上唇丘比特弓和低张面容。胃肠道问题，如胃食管反流、喂养困难、便秘、胃排空延迟和吞咽困难也很常见。脑部影像学显示脑室不对称、脑室周围白质信号、胼胝体发育不全以及小脑蚓部轻度发育不全；然而，一些患者的影像学结果正常。删除的大小范围为 0.05 到 11.6 Mb，没有常见的断点。

▼ 细胞遗传学

索布雷拉等人（2009）在一名 11 岁男孩的染色体 5q14.3-q21（chr5:90,787,099-98,232,469, NCBI36）上发现了 7.4-Mb 的缺失，该男孩患有智力障碍、双侧虹膜缺损、听力损失、牙齿异常和面部畸形特征，但无脑室周围异位。索布雷拉等人（2009）参考了 Cardoso 等人的报告（2009），他们在脑室周围异位患者中发现了染色体 5q14 缺失（PVNH5; 612881）。其中一名患者患有单侧缺损，并与 Sobreira 等人报告的患者共享部分缺失（2009）。比较 2 名患者之间共享的删除区域，描绘了假定的 2.6 Mb 缺损区域（95,538,699-98,232,465 bp）和假定的 1.84 Mb 脑室周围异位区域（88,945,075-90,787,099 bp）。

恩格斯等人（2009）报告了 3 名不相关的患者，患有严重的精神运动迟缓、癫痫发作和肌张力减退，这些患者与染色体 5q14.3-q15 的从头间质缺失有关。 3 个缺失不同，分别为 5.7、3.9 和 3.6 Mb，但有重叠。 1.6 Mb的共同区域包含5个基因，包括CETN3（602907）和GPR98（602851）；已知 GPR98 与癫痫有关。其中两个缺失包含 MEF2C 基因，而第三个缺失则不包含。两名患者出现肌阵挛癫痫发作，第三名患者出现失神样癫痫发作。其他特征包括畸形面容和不同的脑部异常，例如脑室扩大、小脑蚓部和胼胝体后部发育不全，或白质异常。其中一名患者有向心性心肌肥厚，另一名患者有刻板的手部动作。

Le Meur 等人在 5 名患有严重发育迟缓、刻板运动、癫痫和脑畸形的无关儿童中进行了研究（2010）鉴定了染色体 5q14 的 5 个不同的间质从头缺失，大小范围从 216 kb 到 8.8 Mb。最小共同删除区域仅包含 MEF2C 基因。勒梅尔等人（2010）指出，染色体 5q14 区域与 Cardoso 等人报道的脑室周围异位患者中删除的区域部分重叠（2009），但其中只有 1 名患者的 MEF2C 基因缺失。此外，Le Meur 等人报道的患者中没有一人（2010）患有脑室周围异位。

Novara 等人报告的 2 名患者的阵列分析（2010）显示 5q14 有 2 种不同的缺失。其中一个具有仅涉及 MEF2C 基因的 318 kb 缺失，而另一个具有更大的 1.1 Mb 缺失，包含 MEF2C 和 TMEM161B 基因。没有一个断点是相似的，也没有一个断点出现在低拷贝重复区域。一项删除被证明是从头删除的。

▼ 遗传

Le Meur 等人在 NEDHSIL 患者中发现了 MEF2C 基因的杂合突变（2010）和赖特等人（2021）从头开始。

▼ 分子遗传学

Le Meur 等人在患有 NEDHSIL 的儿童中（2010）鉴定了 MEF2C 基因中的从头杂合无义突变（S228X; 600662.0001）。

茨韦尔等人（2010）在 362 名患有智力障碍的先证者中，对 4 名（1.1%）进行了 MEF2C 基因突变筛查，发现了 4 种不同的从头杂合点突变（参见例如 600662.0002-600662.0004）。其中两个突变是错义突变，两个突变是截短突变。另外两名患有类似疾病的患者存在涉及 MEF2C 基因的杂合缺失（分别为 2.4-Mb 和 1.5-Mb）。血液来源的 RNA 分析显示，所有 MEF2C 区域缺失的患者（包括 Engels 等人报道的患者）的 MEF2C isoform-2 mRNA 水平显着降低（2009），卡多佐等人（2009）和 Le Meur 等人（2010），表明单倍体不足是疾病机制。 Engels 等人报告的患者中也发现 MEF2C 水平降低（2009）其删除并没有直接影响MEF2C基因，与调控位置效应一致。 2 名具有错义突变的患者并未表现出 MEF2C mRNA 水平降低。所有缺失和突变都会导致 MEF2C 转录活性显着降低，而野生型 MEF2C 可以挽救这种活性。 MEF2C 基因被证明可以激活 MECP2（300005）和 CDKL5（300203）基因的启动子。最后，所有患者，包括 2 名具有错义突变的患者，均表现出 MECP2 mRNA 水平下降，除 2 名患者外，所有患者的 CDKL5 mRNA 水平均下降。这 2 个基因涉及 Rett 或 Rett 综合征样表型（分别为 312750 和 300672），与 MRD20 具有一些共同特征。茨韦尔等人（2010）的结论是，该表型是由涉及这 3 个基因的共同途径引起的。

Bienvenu 等人在一名患有严重 NEDHSIL 的 8 岁女孩中（2013）鉴定了 MEF2C 基因中的从头杂合移码（600662.0005）。未进行功能研究。

Paciorkowski 等人对一名患有 NEDHSIL 的 22 个月大女孩进行了研究（2013）鉴定出 MEF2C 基因中的杂合移码突变（600662.0006）。尚未报道该变体的功能研究、患者细胞的研究和分离。

Vrecar 等人在 5 名患有 NEDHSIL 的无关儿童中进行了研究（2017）鉴定了 MEF2C 基因的从头杂合突变。 4 名患者携带影响 N 末端区域的小基因内缺失，1 名患者携带无义突变（E74X; 600662.0007）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预测变异会导致单倍体不足。

Wright 等人在 10 名无关的 NEDHSIL 患者中进行了研究（2021）鉴定了 10 个从头杂合点突变或小的基因内缺失，影响 MEF2C 基因的 5 素非翻译区（UTR）（参见，例如 600662.0008-600662.0010）。第一批患者的突变是通过对一组选定的候选基因中的 5-prime UTR 区域进行特异性分析而发现的。随后通过国际合作从不同的患者队列中鉴定出其他具有相似点突变或仅影响 MEF2C 5-prime UTR 的小拷贝数变异（CNV）的患者。两名患者携带的突变产生了上游起始密码子（uAUG），这些密码子与编码序列不相符，预计会导致提前终止。六名患者携带的突变产生了与编码序列符合读框的 uAUG，预计会导致 N 末端延伸。预计在 2 名患者中发现的 CNV 会去除启动子和部分 5-prime UTR，从而破坏正常转录。赖特等人（2021）指出该蛋白质的 N 末端与 DNA 直接接触，表明这是一个功能域。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达研究表明，与野生型相比，点突变降低了 MEF2C 转录效率，并不同程度地降低了靶基因转录的激活。研究结果与单倍体不足作为疾病机制最为一致。赖特等人（2021）得出的结论是，可以在旨在捕获编码测序的外显子组测序数据集中检测到致病的 5-prime UTR 变异，并且可能是提高诊断率的重要工具。