晚期内体/溶酶体转换因子、丝裂原激活蛋白激酶和雷帕霉素激活剂 4 的哺乳动物靶标; LAMTOR4

染色体 7 开放解读码组 59; C7ORF59

HGNC 批准的基因符号：LAMTOR4

细胞遗传学位置：7q22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:100,148,918-100,154,203（来自 NCBI）

▼ 说明

LAMTOR4 是五聚 Ragulator 复合物的一个组成部分，它通过激活 mTOR 复合物-1（mTORC1；参见 601231）途径，在响应氨基酸水平调节细胞代谢和生长中发挥作用（Bar-Peled 等人，2012） 。

▼ 克隆与表达

Bar-Peled 等人使用免疫沉淀和质谱法（2012） 鉴定出 LAMTOR4（他们称之为 C7ORF59）是人类 Ragulator 复合体的一个组成部分。与其他 Ragulator 组件一样，LAMTOR4 包含一个路障域。LAMTOR4 的直系同源物存在于哺乳动物和果蝇中。免疫染色分析显示，LAMTOR4 与 HEK293T 细胞溶酶体中的 Ragulator 成分 HBXIP（LAMTOR5；608521）和 p18（LAMTOR1；600197）共定位。

▼ 测绘

Gross（2020） 根据 LAMTOR4 序列（GenBank BC063401） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 LAMTOR4 基因对应到染色体 7q22.1。

▼ 基因功能

异二聚体 RAGA（RRAGA; 612194）/RAGB（RRAGB; 300725）-RAGC（RRAGC; 608267）/RAGD（RRAGD; 608268） GTPases、Ragulator 复合物和 v-ATPase（参见 607027）形成氨基必需的信号系统mTORC1 的酸感应。Bar-Peled 等人通过 HEK293T 细胞中的共免疫沉淀分析和体外结合测定（2012） 表明 LAMTOR4 和 HBXIP 是五聚体 Ragulator 复合物的组成部分，其中 LAMTOR4 和 HBXIP 形成异二聚体，通过 p18 与 MP1（LAMTOR3; 603296）-p14（LAMTOR2; 610389） 异二聚体相互作用形成五聚体。Ragulator 复合物与 RAG GTPases 强烈相互作用需要 LAMTOR4 和 HBXIP。Ragulator 复合物充当将 RAG GTPases 和 mTORC1 束缚在溶酶体膜上的支架，并通过激活 mTORC1 途径来感知氨基酸的可用性，这需要 HBXIP 和 LAMTOR4。Ragulator 优先以氨基酸依赖性方式与无核苷酸的 RAG 异二聚体相互作用，并充当 RAGA 或 RAGB 的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），将它们从 GDP 结合状态转化为 GTP 结合状态。Ragulator GEF 活性通过与 v-ATPase 相互作用进行调节。溶酶体腔中的氨基酸积累产生了激活信号，该信号以 v-ATP 酶依赖性方式传递，以触发 Ragulator GEF 活性向 RAGA/RAGB 进行 GTP 结合。GTP 加载后，RAG-Ragulator 相互作用减弱，导致 mTORC1 信号传导激活。

▼ 生化特征

拉希德等人（2019） 以 2.9 埃分辨率确定了人类 HBXIP-C7ORF59 异二聚体的晶体结构。该结构表明，C7ORF59 的未折叠 N 末端在结合 p18 后转变为 α 螺旋构象，并稳定了复合物。相互作用研究表明，Ragulator 五聚体的组装从 HBXIP-C7ORF59-p18 三聚体开始，然后掺入 MP1-p14 异二聚体。蛋白激酶 A（PKA；参见 601639）对 C7ORF59 在进化上保守的 ser67 残基处的磷酸化损害了其与 p18 的相互作用，表明该丝氨酸残基的极性对于复合物的稳定性至关重要。