腓骨肌萎缩症，4D 型； CMT4D

神经病，遗传性运动和感觉，LOM 型；HMSNL
腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，常染色体隐性遗传，4D 型
腓骨肌萎缩症神经病，4D 型
HMSN4D

Lom 型遗传性运动和感觉神经病（也称为 4D 型腓骨肌萎缩症）是由 N-myc 下游调节基因 1 的纯合突变引起的（ NDRG1; 605262）在染色体 8q24 上。

▼ 说明

夏科-玛丽-图思病 4D 型（CMT4D）是一种周围神经系统常染色体隐性遗传疾病，其特征是早发性远端肌肉无力和萎缩、足部畸形和感觉丧失，影响所有疾病。受影响的人在生命的第三个十年出现耳聋（Okamoto 等人的总结，2014）。

有关常染色体隐性夏科-马里-图思病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CMT4A（214400）。

▼ 临床特征

Kalaydjieva 等人（1996）描述了一种常染色体隐性周围神经病，伴有耳聋和不寻常的神经病理学特征，最初在来自保加利亚西北部多瑙河畔小镇 Lom 吉普赛社区的 14 名受影响个体中发现（见历史）。他们提议将该疾病称为“遗传性运动和感觉神经病-Lom”（HMSNL）。Kalaydjieva 等人（1996）指出 HMSNL 的特点是远端肌肉萎缩和萎缩、足部和手部畸形、腱反射消失和感觉丧失。发病于第一个十年，大多数患者在第五个十年变得严重残疾。耳聋是表型的一个不变特征，通常在三十岁左右发生。最年轻患者的正中神经、尺神经、胫神经和腓神经的传导速度严重降低，15 岁后就无法达到。近端腋神经和面神经也发现传导速度和复合动作肌电位振幅降低。脑干听觉诱发电位明显异常，峰间潜伏期延长，与脱髓鞘一致。神经病理学研究表明，有髓神经纤维的数量严重减少，并且残留的纤维尺寸非常小。受影响个体的父母没有症状，电生理检查也未能发现任何异常。

Kalaydjieva 等人（1998）回顾了 Lom 型 HMSN 的各个方面。它始终在生命的第一个十年开始出现步态障碍，然后在第二个十年出现上肢无力，并且在大多数受试者中，耳聋最常在第三个十年首次被发现。存在影响所有方式的感觉丧失，这和运动受累在四肢远端占主导地位。骨骼畸形，特别是足部畸形，很常见。运动神经传导速度严重降低表明存在脱髓鞘基础，这可以通过神经活检得到证实。3 名年轻患者的活检显示出肥厚性“洋葱球”神经病变。在最年长的活检个体中，肥大性变化并不明显，并且很可能是继发于轴突损失而退化。在可记录脑干听觉诱发电位的8例中，结果提示第八脑神经脱髓鞘，脑干中枢听觉通路传导异常。

梅里尼等人（1998）描述了意大利吉普赛族家庭的 4 个兄弟姐妹患有同样的疾病。父母临床表现正常，显然不是近亲结婚。5 名儿童中有 4 人在生命的第一个十年出现足部畸形和手部无力。所有 4 个孩子开始走路都很晚。3 名年龄最大的儿童，年龄分别为 15 岁、13 岁和 11 ，所有 4 个肢体均出现远端萎缩和无力，其中最年长的兄弟姐妹最为明显。他们还展示了马蹄内翻高弓足。4 名同胞的腿部均缺乏腱反射。还存在轻度远端感觉丧失。没有观察到自主神经系统功能障碍。这名 13 岁患者出现纯粹的感音神经性听力损失，而其他 3 名同胞则表现出混合模式，伴有镫骨反射丧失。受影响的儿童具有相同单倍型的纯合子，该单倍型与保加利亚吉普赛患者中常见的 HMSNL 单倍型的 6 个标记相同。其中一个标记显示了一种罕见的等位基因，这种等位基因也在保加利亚受影响的家庭子集中被发现。

Navarro 和 Teijeira（2003）指出，HMSNL 在表型上与遗传性运动和感觉神经病（605285）的 Russe 形式相似，这在吉普赛人群中也很常见。

冈本等人（2014）报告了 3 名兄弟姐妹，其父母为土耳其近亲，患有 CMT4D。这些患者在儿童早期的运动里程碑延迟，由于肌肉无力而步态不稳定。这种疾病是进行性的，患者出现严重的远端和轻度的近端肌肉无力。其他特征包括高弓足、脊柱后侧凸、锤状趾和爪形手。远端感觉严重减弱，电生理学研究显示感觉神经动作电位丧失以及复合动作肌肉电位丧失。患者在最初的十年内出现了感音神经性耳聋。两名受影响的个体有青光眼迹象，但这一特征可能与 CMT 表型无关。

病理结果

金等人（1999）对5例HMSNL的腓肠神经活检标本进行了超微结构观察。纵向切片显示脱髓鞘/髓鞘再生。严重的进行性轴突丧失很明显，但没有轴突萎缩的迹象。年轻患者出现肥大的洋葱球变化，随后又消退。轴突髓鞘形成不足，并且观察到轴突被雪旺细胞部分包裹。其特征是未致密化的髓磷脂和外轴雪旺细胞胞质中多形性物质的积累。一个不寻常的发现是存在不规则排列的曲线轮廓的轴突内积累。神经内膜胶原蛋白的量显着增加。

▼ 遗传

Okamoto 等人报道的 CMT4D 在家族中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

为了绘制 HMSNL，Kalaydjieva 等人（1996）采用了两阶段基因组筛选策略。在第一阶段，片段共享分析是在 Lom 亲属的选定小子集中进行的，通过 5 条不同的路径连接，平均有 9.5 个减数分裂步骤。对约 30% 基因组的分析确定了 2 个共享片段，即 D8S257-D8S200 和 D8S198-D8S284，满足所有筛选标准。在第二阶段，分析了整个谱系与 8q 端粒至 D8S257 上 17 个标记的连锁。两点连锁分析提供了强有力的证据，证明 HMSNL 位于 8q24-qter，D8S284 和 D8S534 之间。D8S378 在 theta = 0.0 时获得最高 lod 分数 7.7。多点 lod 分数表明 D8S284-D8S537 区间是 HMSNL 最可能的位置，在 D8S378 处的最大 lod 似然差为 6.6。传递不平衡检验（TDT）显示D8S557-D8S537（5.3 cM）区间存在强连锁不平衡。Kalaydjieva 等人（1996）指出，8q24 上没有已知的髓磷脂基因。在一个患有显性遗传性 Dejerine-Sottas 神经病的美国黑人家庭中报告了与大致相同区域相关的证据（145900）（Ionasescu et al., 1996）。总而言之，这些发现向 Kalaydjieva 等人提出了建议（1996） 8q24 上先前未知的髓磷脂基因的等位基因突变可能是隐性和显性遗传模式的不同脱髓鞘表型的原因。单倍型信息似乎表明 HMSNL 突变早于保加利亚吉普赛人的分化，这意味着它应该发生在保加利亚境内（也可能是境外）的其他吉普赛群体中。根据语言证据，吉普赛人离开印度的历史可以追溯到公元 1000 年左右。在一个印度家庭中描述了与 HMSNL、腓骨肌萎缩症和耳聋（214370）类似的表型。

▼ 分子遗传学

Kalaydjieva 等人（2000）将 HMSNL 间隔缩短至 200 kb，并通过大规模基因组测序对其进行表征。对位于关键区域的 2 个基因进行序列分析，确定了创始人 HMSNL 突变：N-myc 下游调节基因 1（NDRG1；605262.0001）第 148 位的提前终止密码子。NDRG1 普遍表达，并被认为在生长停滞和细胞分化中发挥作用，可能作为细胞质和细胞核之间穿梭的信号蛋白。Kalaydjieva 等人（2000）研究了周围神经中的表达并检测到雪旺细胞中的表达水平特别高。总而言之，这些发现表明 NDRG1 在周围神经系统中发挥作用，可能在轴突生存所需的雪旺细胞信号传导中发挥作用。

冈本等人有 3 名同胞，由土耳其近亲父母出生，患有 CMT4D（2014）鉴定了 NDRG1 基因中的纯合 6.25-kb 基因内重复（605262.0003）。通过阵列 CGH 分析发现的重复与家族中的疾病分离。对患者细胞的 RT-PCR 研究表明，重复导致密码子 223 处发生无义突变，并降低 NDRG1 mRNA 水平。断点序列分析提出了一种产生重复的复制机制。

▼ 历史

Kalaydjieva 等人研究的吉普赛人（1996）源于一小群 50 到 100 人的人，他们从马其顿迁入保加利亚，并于 1886 年在洛姆定居。他们的传统贸易表明他们属于 Djambazi，这个民族的意思是“马匹贸易”。Djambazi 向保加利亚的主要迁徙发生在 16 世纪，该群体的最大数量仍生活在马其顿和塞尔维亚。该群体是高度同族通婚的；在一项针对 78 起婚姻的研究中，70 起是在社区内缔结的，7 起涉及来自不同地区但属于同一吉普赛群体的个人，据报道，1 起（4 代以前）是保加利亚男子和吉普赛女子之间的婚姻。然而，近亲结婚并未实行，HMSNL 家庭中父母之间最密切的关系是远房表兄弟姐妹。在研究过程中，在洛姆以东 250 公里处发现了由 3 个家庭和 6 名受影响个体组成的第二个集群。受影响的家庭属于不同的吉普赛群体，并且不知道与洛姆家族有任何联系。有两个家庭是瓦拉几亚吉普赛人，这个群体在多瑙河以北的瓦拉几亚王国（今罗马尼亚境内）生活了几个世纪。瓦拉几亚吉普赛人讲的是罗姆语方言，属于与贾巴齐人不同的阶层。他们移居保加利亚的时间主要可以追溯到16世纪至18世纪，也可以追溯到19世纪末至20世纪初。这个群体的第三个亲属是讲土耳其语的穆斯林吉普赛人。由于吉普赛人很容易接受周围人口的语言和宗教，因此这个家庭过去的群体身份很难界定。

Navarro 和 Teijeira（2003）对吉普赛人的神经肌肉疾病进行了详细的回顾。