溶质载体家族 10（钠/胆汁酸协同转运蛋白家族），成员 2； SLC10A2

钠/牛磺胆酸盐共转运多肽，回肠；NTCP2
回肠钠/胆盐转运蛋白；ISBT
应用钠/胆盐转运蛋白；ASBT
应用钠依赖性胆汁酸转运蛋白

HGNC 批准的基因符号：SLC10A2

细胞遗传学位置：13q33.1 基因组坐标（GRCh38）：13:103,043,998-103,066,417（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC10A2 基因编码钠/胆汁酸协同转运蛋白。胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，并分泌到小肠，促进脂溶性维生素和胆固醇的吸收。大多数（超过 90%）的胆汁酸通过回肠肠上皮细胞顶膜中钠梯度驱动的转运蛋白的摄取从回肠被重吸收（Wong 等，1996；Oelkers 等，1997）。

▼ 克隆与表达

Wong 等人使用来自仓鼠和大鼠的同源序列（1995）克隆了编码回肠钠/胆汁酸协同转运蛋白基因的cDNA（他们将其命名为ISBT）。他们还分离出了人类 ISBT 的基因组克隆。该基因编码 348 个氨基酸的多肽，具有 7 个预测的跨膜结构域和 38 kD 的预测分子量。由于 N-连接糖基化，天然人蛋白在 SDS 凝胶电泳上的相对分子质量为 40 kD。

奥尔克斯等人（1997）还克隆并表征了人类 SLC10A2 基因，该基因与大鼠肝脏胆汁酸转运蛋白具有 34% 的氨基酸同一性。

▼ 基因结构

奥尔克斯等人（1997）确定 SLC10A2 基因包含 6 个外显子，DNA 长度约为 24 kb。

▼ 测绘

黄等人（1996）通过对人类/啮齿动物细胞杂交作图小组的研究，将 SLC10A2 基因定位到染色体 13，并通过荧光原位杂交将定位细化到 13q33。回肠钠-胆汁酸协同转运蛋白基因明显不同于肝钠-胆汁酸协同转运蛋白基因（SLC10A1；182396），后者对应到染色体14。

拉默特等人（1998）将 Slc10a2 基因对应到小鼠染色体 8 中与染色体 13q33 同源的区域。

▼ 基因功能

根据 Small（1997）的评论，肠肝循环（EHC）是一种保存胆汁盐的体内生态系统，使胆汁盐能够反复用于脂肪的吸收。EHC 将胆汁盐库限制在肝脏、胆管、胆囊、小肠和门静脉内。体循环中几乎不存在胆汁盐。回肠钠/胆盐转运蛋白存在于回肠的刷状缘上，但不存在于空肠上，其功能是通过在肠腔中结合胆汁盐并将其转运穿过刷状缘膜，将其传递给回肠脂质结合蛋白。 ILBP；600422），它与细胞质中的胆汁酸结合。ILBP 允许胆汁盐通过细胞质移动到回肠肠上皮细胞的基底外侧膜，其中不依赖钠的有机离子交换系统将胆汁盐分泌到门脉毛细血管中。门脉毛细血管中的胆汁盐与白蛋白结合并流向肝脏。在那里，它们被与 ISBT（牛磺胆酸钠共转运多肽）高度同源的转运蛋白识别（SLC10A1；182396）。

在人类细胞系中，Jung 等人（2002）发现 HNF1A（142410）与 ASBT 基因 5-prime 非翻译区内的 3 个不同位点结合，是启动子的有效反式激活因子。排列为直接六核苷酸重复（DR1基序）的核受体结合位点位于转录起始位点上游约1.6 kb处；该基序被发现与 PPARA 受体（170998）结合，并被 PPARA 配体激活。用环丙贝特（一种 PPARA 配体）处理胆管细胞，可增加 ASBT mRNA 水平。研究确定了 PPARA（已知在脂质代谢中发挥作用）与回肠胆汁盐吸收之间存在联系。

Sun 等人使用细菌 2 杂交测定法（2004）表明大鼠Asbt与小鼠液泡质子泵的子单元C（VPPC，或ATP6V0C；108745）相互作用。这种相互作用通过体外 Pull-down 测定和哺乳动物 2-杂交分析得到证实。免疫荧光共聚焦显微镜证明 Asbt 和 Vppc 在转染的 COS-7 和 MDCK 犬肾细胞中共定位。液泡质子泵的药理学阻断消除了 Asbt 的顶端定位以及 Asbt 和 Vppc 的共定位，并且显着降低了细胞对胆汁酸牛磺胆酸盐的摄取。孙等人（2004）得出结论，VPPC 有助于 ASBT 的顶膜定位。

▼ 分子遗传学

原发性胆汁酸吸收不良 1

原发性胆汁酸吸收不良-1（PBAM1；613291）是一种与先天性腹泻和脂肪泻相关的肠道疾病。Heubi 等人报道了一名患有 PBAM 的患者（1979，1982），Oelkers 等人（1997）鉴定了 2 个突变 SLC10A2 等位基因的复合杂合性（L243P 和 T262M，601295.0001 和剪接位点突变，601295.0002）。转染的 COS 细胞中的体外功能表达测定表明，突变型错义突变已经消除了结合胆汁酸的转运活性。Oelkers 等人的研究结果（1997）确定 SLC10A2 突变可引起 PBAM，并强调了回肠钠/胆汁酸协同转运蛋白在肠道回收胆汁酸中的作用。患者未患病的儿子的其中一个等位基因是杂合的，符合常染色体隐性遗传。作者表示，这是第二个报告的 Na（+）/溶质协同转运蛋白缺陷，第一个缺陷是 SLC5A1（182380），即葡萄糖/半乳糖吸收不良缺陷的协同转运蛋白（606824）。

Renner 等人在超过 1,290 名德国人的队列中（2009）鉴定出由 10 个 SNP 组成的 SLC10A2 单倍型，其次要等位基因单倍型频率为 2.7%。与主要等位基因单倍型相比，具有次要等位基因单倍型的个体表现出显着降低的回肠SLC10A2 mRNA（2.6倍，p = 0.0009）和蛋白质（2.4倍，P = 0.0157）表达。作者建议，该单倍型块的单标签 SNP 可用于基因检测。

在一名患有婴儿慢性腹泻和生长迟缓的患者中，Qie 等人（2021）在 SLC10A2 基因（C105R; 601295.0003）中发现了纯合错义突变。通过全外显子组测序鉴定了该突变，并发现父母和未受影响的同胞是突变携带者。该突变在千人基因组计划数据库中以杂合状态报告了两次，在 ExAC 数据库中以杂合状态报告了 15 次。作者指出，根据 ACMG 标准，该变异被归类为意义不确定的变异。Hamosh（2022）指出，C105R 变体存在于 gnomAD 数据库中 287,716 个等位基因中的 32 个和 1 个纯合子中（8/24/2022）；该变体在此被归类为意义不明的变体。

关联待确认

在克隆 ISBT 基因的过程中，Wong 等人（1995）鉴定出一种在体外降低转运蛋白活性的人类变体。该基因测序鉴定出 pro290 到 Ser（P290S）突变，该突变在患有克罗恩病的个体中处于杂合状态（参见 266600）。在该个体未受影响的兄弟和母亲中也发现了相同的杂合性变化，表明该变异与克罗恩病无关。雷纳等人（2009）在 33 名对照者中的 5.2% 以及 60 名胆石病患者中的 2.6% 中发现了杂合 P290S 变异（rs56398830）。与非肥胖个体（1.7%）相比，这种 SNP 在超重个体（6.9%）中出现的频率也更高。

有关 SLC10A2 基因变异与胆结石易感性之间可能关联的讨论，请参阅 GBD1（600803）。

▼ 动物模型

道森等人（2003）发现 Slc10a2 破坏性突变的杂合子和纯合子小鼠在身体上与野生型小鼠没有区别，并且具有正常的成年体重。然而，Slc10a2缺失的纯合子小鼠表现出粪便胆汁酸排泄显着增加（10至20倍），尽管有代偿性胆汁酸合成，但胆汁酸池减少了80%。突变小鼠的胆汁周转率显着增加。Slc10a2缺失的小鼠在低脂饮食下没有出现脂肪泻。进一步研究表明，粪便中性甾醇排泄仅增加3倍，肠道胆固醇吸收仅减少20%，表明较小的富含胆酸的胆汁酸池足以促进肠道脂质吸收。Slc10a2缺失小鼠的肝脏胆固醇酯含量减少了50%，反映出胆汁酸合成增加。血浆高密度脂蛋白胆固醇略有升高。研究结果表明，Slc10a2 对于肠道有效吸收胆汁酸至关重要，而替代吸收机制无法补偿 Slc10a2 功能的丧失。

▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：

.0001 胆汁酸吸收不良，原发性，1（1 名患者）
SLC10A2、LEU243PRO 和 THR262MET

Heubi 等人之前报道过一名原发性胆汁酸吸收不良患者（PBAM1; 613291）（1979，1982），Oelkers 等人（1997）鉴定了 2 个突变 SLC10A2 等位基因的复合杂合性：一个等位基因携带 leu243-to-pro（L243P）和 thr262-to-met（T262M）的双重突变，这是由外显子 4 中的 T-to-C 转变引起的，由外显子 5 中的 C 到 T 转变产生；另一个等位基因的外显子 3（601295.0002）的供体剪接位点发生突变，该位点是由 3 bp 替换导致的，该替换将序列从 AAg 更改为 CTt。转染 COS 细胞的体外表达研究表明，L243P 和 T262M 突变孤立或共同与牛磺胆酸盐和其他胆汁酸转运的终止相关。预计剪接位点突变会导致异常剪接。

.0002 原发性胆汁酸吸收不良（1 名患者）
SLC10A2、IVS3DS、AAg-CTt

讨论 Oelkers 等人在原发性胆汁酸吸收不良患者（PBAM; 613291）的复合杂合状态下发现的 SLC10A2 基因（AAg-CTt）内含子 3 中的剪接位点突变（1997），参见 601295.0001。

.0003 意义未知的变体
SLC10A2、CYS105ARG（rs201206937）

根据 ACMG 标准的分类及其在 gnomAD 数据库中的频率，该变体被归类为意义不明的变体（Hamosh，2022）。

在患有婴儿慢性腹泻和生长发育迟缓的患者（PBAM；613291）中，Qie 等人（2021）鉴定了 SLC10A2 基因外显子 1 中的纯合 c.313T-C 转变，导致 cys105 到 arg（C105R）取代。该变异是通过全外显子组测序鉴定的，父母和未受影响的同胞被发现是该变异的杂合子。该变异在千人基因组计划数据库中以杂合状态报告了两次，在 ExAC 数据库中以杂合状态报告了 15 次。作者指出，根据 ACMG 标准，该变异被归类为意义不确定的变异。

Hamosh（2022）指出，在 gnomAD 数据库中，C105R 变体以杂合性存在于 282,716 个等位基因中的 32 个和 1 个纯合子中（8/24/2022）。