促肾上腺皮质激素释放激素受体 2； CRHR2

促肾上腺皮质激素释放因子受体 2；CRFR2
CRF2 受体

HGNC 批准的基因符号：CRHR2

细胞遗传学定位：7p14.3 基因组坐标（GRCh38）：7:30,651,942-30,700,103（来自 NCBI）

▼ 说明

廖等人（1996）指出存在2G蛋白偶联促肾上腺皮质激素释放激素（CRH；122560）受体CRHR1（122561）和CRHR2，他们将其称为CRF2受体。CRH 是一种在下丘脑中合成的 41 个氨基酸肽，是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的主要神经调节剂，在协调内分泌、自主神经和对压力和免疫挑战的行为反应中发挥着重要作用。

▼ 克隆与表达

廖等人（1996）使用大鼠 CRF2 受体的克隆从大脑和肾脏基因组 DNA 文库中分离出人类基因。预测的蛋白质长度为 411 个氨基酸，与 CRF1 受体有 70% 的一致性，包含一个假定的 N 端分泌信号序列和 7 个假定的跨膜结构域。廖等人（1996）表达 CRF2 受体，并发现转染细胞对 CRH 的结合做出反应，胞内 cAMP 增加。尽管大鼠受体有 2 个选择性剪接变体，称为 CRF2-α 和 CRF2-β，但 Liaw 等人（1996）没有发现人类受体选择性剪接的证据。廖等人（1996）报道该蛋白的药理学特征与大鼠 CRF2-α 蛋白相似，但与人类 CRF1 受体不同。

科斯蒂奇等人（1998）报道了在人脑中发现的一种新的 CRHR2 剪接亚型，他们将其称为“CRF2-γ”。CRF2-γ cDNA 编码一个 397 个氨基酸的受体，其氨基末端与已报道的 α 和 β 末端没有显着同源性。对人脑中 CRF2-γ RNA 表达的 PCR 和 Southern blot 分析检测到在隔膜和海马中表达，在杏仁核、伏核、中脑和额叶皮质中表达较弱但可检测到。

▼ 基因功能

虽然 CRFR1 与 CRFR2 具有 70% 的序列同一性，但它对大鼠/人 CRF 的亲和力要高得多。廖等人（1997）使用人类 CRFR1 和 CRFR2 的嵌合受体构建体确定了参与受体-配体结合和/或受体激活的区域，并产生了两种受体的点突变。使用cAMP依赖性报告系统测定肽配体受体刺激细胞内cAMP的EC（50）值。发现受体的三个区域对于 CRF 的最佳结合和/或受体激活非常重要。第一个区域被定位到第三胞外结构域和第五跨膜结构域的连接处。该区域中 CRFR1 的 3 个氨基酸（val266、tyr267 和 thr268）被相应的 CRFR2 氨基酸（asp266、leu267 和 val268）取代，使 EC（50）值增加约 10 倍。其他 2 个区域位于 CRFR1 的第二个胞外结构域（氨基酸 175-178 和 his189）。这 2 个区域中每一个区域的替换都使 CRF 的 EC（50）值增加了大约 7 至 8 倍，但仅在涉及第一个区域的氨基酸 266-268 突变存在的情况下，表明后 2 个区域可能在肽配体结合中起次要作用。

Hsu 和 Hsueh（2001）鉴定了应激素（SCP; 605901）和应激素相关肽（SRP; 605902）作为 CRHR2 的特异性配体。

莱莫斯等人（2012）报道促肾上腺皮质激素释放因子（CRF; 122560）是一种响应急性应激源和其他引起环境刺激而释放的神经肽，在幼鼠的伏核中起作用，通过受体 CRFR1 的共激活来增加多巴胺的释放（122561）和 CRFR2。值得注意的是，严重的压力暴露完全消除了这种效应，并且在至少 90 天内没有恢复。CRF 调节伏隔核中多巴胺释放的能力的丧失伴随着对 CRF 的反应从食欲转向厌恶，这表明对急性应激源的情绪反应发生了直接变化。莱莫斯等人（2012）得出的结论是，他们的结果为情感转换提供了生物基础，而情感转换对于压力诱发的抑郁症至关重要。

▼ 基因结构

CRHR2 基因由 12 个外显子组成，跨度约为 30 kb（Liaw et al., 1996）。

▼ 测绘

迈耶等人（1997）使用辐射杂交和荧光原位杂交将 CRHR2 定位到 STS 标记 D7S632 和 D7S690 之间的人类染色体 7p21-p15。

莱什等人（1997）将小鼠 Crhr2 基因对应到染色体 6。

▼ 动物模型

科斯特等人（2000）通过有针对性的破坏产生了 Crhr2 -/- 小鼠，并证明 CRHR2 提供下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴应激反应的调节特征。尽管应激反应的开始似乎是正常的，但 Crhr2 -/- 小鼠表现出促肾上腺皮质激素（Acth）释放的提前终止，这表明 CRHR2 参与维持下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴驱动。CRHR2 似乎还可以改变下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的恢复阶段，因为 Crhr2 -/- 小鼠在应激后皮质酮水平仍然升高。此外，Crhr2 -/- 小鼠中与 dearosal 相关的压力应对行为也有所减少。科斯特等人（2000）还证明 CRHR2 对于尿皮质素诱导的持续摄食抑制至关重要（600945）。给予尿皮质素后，Crhr2 -/- 小鼠的摄食最初受到抑制，但 Crhr2 -/- 小鼠比野生型小鼠恢复得更快、更完全。除了中枢神经系统影响外，Coste 等人（2000）发现，与野生型小鼠相比，Crhr2 -/- 小鼠未能表现出与全身尿皮质素相关的心脏功能增强或血压降低，这表明 CRHR2 介导了这些外周人类动态效应。此外，Crhr2 -/- 小鼠的基础血压升高，表明 CRHR2 参与心血管稳态。

贝尔等人（2000）通过定向破坏产生了 Crhr2 -/- 小鼠。他们发现 Crhr2 -/- 小鼠对压力高度敏感，并表现出更多的焦虑样行为。突变小鼠具有正常的基础喂养和体重增加，但在食物剥夺后食物摄入量减少。静脉注射尿皮质素对突变小鼠的平均动脉压没有影响。

岸本等人（2000）通过有针对性的破坏产生了 Crhr2 缺陷的小鼠。他们报告说，与缺乏 Crhr1 的小鼠相比，雄性而非雌性 Crhr2 缺陷小鼠在多项焦虑测试中表现出增强的焦虑行为。Crhr2缺陷小鼠的焦虑增强并不是由于下丘脑-垂体-肾上腺轴活动的变化，而是反映了涉及情绪和自主功能的特定大脑区域的反应受损，这一点通过雄性Creb磷酸化的减少来监测，但非雌性，Crhr2 -/- 小鼠。岸本等人（2000）提出CRHR1主要介导中枢抗焦虑反应，与CRHR1介导的CRH的一般致焦虑作用相反。岸本等人（2000）发现 Crhr2 缺陷的雄性和雌性小鼠均未表现出基线摄食行为的改变。然而，两者都因热暴露而导致水肿形成增加，这表明与其在焦虑中的核心作用相反，CRHR2 在血管通透性中的外周作用与性别无关。