假火炬综合症 3; PTORCH3

有证据表明伪 TORCH 综合征 3（PTORCH3） 是由染色体 12q13 上的 STAT2 基因（600556） 纯合突变引起。

▼ 说明

伪 TORCH 综合征 3（PTORCH3） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其免疫失调和神经炎症从婴儿早期就明显可见。受影响的个体发育迟缓，伴有急性发热和多系统器官受累，包括凝血障碍、肝酶升高和蛋白尿，通常与血栓性微血管病相关。脑成像显示进行性颅内钙化、白质异常，有时还有大脑或小脑萎缩。实验室研究显示干扰素（IFN） 刺激基因（ISG） 转录物异常升高，与 I 型干扰素病一致。该表型类似于宫内感染的后遗症，但通常没有感染原的证据。该疾病是由干扰素免疫途径负调节缺陷引起的。儿童早期死亡很常见（Duncan 等人，2019 年和 Gruber 等人，2020 年总结）。

有关 PTORCH 遗传异质性的讨论，请参阅 PTORCH1（251290）。

▼ 临床特征

邓肯等人（2019） 报告称，巴基斯坦近亲父母所生的 2 名兄弟在出生后不久就出现了严重的多系统炎症性疾病。由于胎膜早破，两名婴儿均在妊娠 32 周和 34 周时早产。第一个兄弟患有暂时性新生儿血小板减少症，但没有感染证据，后来发现在 6 个月左右出现神经发育迟缓、生长不良和甲状腺功能障碍。8 个月时，他出现了 3 次明显的全身性和神经炎症性疾病中的第一次，表现为全身强直阵挛性癫痫发作、嗜睡和发育退化。他被发现患有肺炎球菌血液感染和多器官功能障碍，包括发烧、肝脾肿大、D-二聚体增加、血小板减少、铁蛋白和 LDH 升高、肝酶升高以及急性肾损伤伴高血压和肾病范围蛋白尿。他从这次发作中恢复过来，并显示出轻微的发育进展，但还出现了其他类似的发作，包括癫痫发作、发育退化和多系统受累，但没有感染证据；自身抗体筛查正常。他符合噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的诊断标准，并具有肾血栓性微血管病（TMA）的特征。脑成像显示进行性弥漫性颅内钙化、白质病变和颅内出血。20个月大时，他在造血干细胞移植过程中因感染死亡。他的弟弟也有类似的病程，其特征是从婴儿早期就明显出现神经发育异常。约3周龄时，出现呼吸暂停、贫血、凝血异常、蛋白尿等脑影像学异常，如颅内实质钙化和出血、脑白质异常、脑干和小脑萎缩等。没有感染的证据。他的神经系统继续退化，并表现出肌张力障碍和脑电图异常，这与严重的神经系统损伤一致。他在 14 周大时去世。两名患者的血液分析显示，干扰素刺激基因（ISG）转录物有所升高，这对鲁索替尼治疗有部分反应。

格鲁伯等人（2020） 报道了一名摩洛哥近亲父母所生的男孩，他患有与 I 型干扰素病一致的早发性严重自身炎症综合征。出生后，他接种了卡介苗，没有产生副作用。15 天时，他出现腹泻、鹅口疮以及与克雷伯氏菌和假单胞菌感染相关的腺炎。抗生素治疗使临床症状有所改善，但他患有细支气管炎和与发烧无关的癫痫发作。脑部影像学显示双侧大脑钙化。5 个月大时，他在没有感染的情况下再次出现急性呼吸窘迫；此后不久他就因呼吸衰竭去世。两名同胞此前曾死于并发症，这些并发症似乎具有传染性，但没有确定的病原体。对先证者血液的详细研究显示 ISG 水平升高，包括 IFIT1（147690）、IFI27（600009）、RSAD2（607810） 和 ISG15（147571），所有这些在患者体内均升高近 1,000 倍。健康的捐赠者或杂合子母亲。患者血浆还显示出非常高水平的 IFN-α，证实了 I 型干扰素病，以及自然死亡物（NK） 细胞和单核细胞的低频率，以及 T 细胞的升高，表明免疫表型失调。

▼ 遗传

Duncan 等人报道的 PTORCH3 在家族中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在2个兄弟中，由近亲巴基斯坦父母所生，具有伪TORCH PTORCH3，Duncan等人（2019） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合错义突变（R148W; 600556.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中仅以非常低的频率以杂合状态发现它。患者细胞中的 STAT2 蛋白表达不受影响。对患者血液的 RNA 和 RT-PCR 分析显示，干扰素刺激基因（ISG） 基因表达增加，与 I 型干扰素病一致。β-干扰素（IFNB1；147640）和α-干扰素（IFNA1；147660）的基础和诱导产生与对照相似，尽管这些样本是在治疗期间采集的。患者细胞和转导突变的 STAT2 缺失细胞对 IFNA1 表现出相似的敏感性增强，这与暴露于干扰素后异常增强的反应一致，而不是 STAT2 的组成性激活。这些异常与患者细胞中的 IFNAR（107450） 信号延长有关，但与携带杂合突变的亲本细胞无关，作者指出，这对于功能获得性突变来说是不寻常的。进一步的体外研究表明，R148W 突变损害了 STAT2 与负调节因子 USP18（607057） 的相互作用，导致对 USP18 通常赋予的负调节脱敏。对照细胞中 USP18 的敲低导致 STAT2 磷酸化延长，重现了患者细胞的表型。相比之下，USP18 无法抑制患者细胞中的 IFN-α 信号传导；在患者细胞中敲除 USP18 也没有效果，表明对 USP18 不敏感。这些发现与患者细胞无法正确抑制 IFNAR 信号传导相一致，从而导致与 I 型干扰素病一致的炎症性疾病。邓肯等人（2019） 指出，由于 STAT2 突变，IFNAR 信号传导负调控的丧失表现为一种隐性特征，对 IFN 信号传导通路产生整体功能获得效应。

Gruber 等人发现，男孩是摩洛哥近亲父母所生，患有 PTORCH3（2020） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合错义突变（R148Q; 600556.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的母亲中发现为杂合状态；无法获得父亲 DNA。作者指出，R148 残基在哺乳动物中高度保守，但在啮齿动物中则不然。与对照组相比，延长 IFN1 刺激患者细胞和转导突变的 STAT2 缺失细胞会导致 ISG 表达增加，这与功能获得效应一致。值得注意的是，野生型 STAT2 的表达导致缺陷正常化，表明该效果需要双等位基因突变。对患者成纤维细胞的免疫沉淀研究显示，R148Q STAT2 将 USP18 招募到 IFNAR2（602376） 受体复合物的能力降低，尽管突变型 STAT2 和 USP18 之间的亲和力似乎正常。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。格鲁伯等人（2020）指出，纯合性功能获得突变很少见，并表明它们必须破坏负调控过程才具有致病性，就像本例一样。