钙通道，电压相关，P/Q 型，α-1A 子单元；CACNA1A

钙通道，L 型，α-1 多肽，异构体 4；CACNL1A4
CaV2.1

本条目中代表的其他实体：
CACNA1A C-末端多肽，包含
α-1A C-末端多肽，包含
α-1ACT，包含

HGNC 批准的基因符号：CACNA1A

细胞遗传学位置：19p13.13 基因组坐标（GRCh38）：19:13,206,442-13,506,479（来自 NCBI）

▼ 说明

CACNA1A 基因编码 P/Q 型或 CaV2.1 电压门控钙通道（VGCC）的跨膜成孔子单元（Kordasiewicz et al., 2006）。电压依赖性Ca（2+）通道不仅介导Ca（2+）离子进入可兴奋细胞，而且还参与多种Ca（2+）依赖性过程，包括肌肉收缩、激素或神经递质释放、和基因表达。迪里翁等人（1995）指出钙通道是多子单元复合物，并且通道活性由成孔 α-1 子单元引导，这通常足以产生电压敏感的 Ca（2+）通道活性。存在至少6类α-1子单元：α-1A、B、C、D、E和S，它们源自代表基因家族成员的6个基因。辅助子单元β（例如，114207）、α-2/δ和γ（例如，114209）调节通道活性。

除了全长 CACNA1A 之外，使用 CACNA1A 转录物中的内部核糖体进入位点还可生成 CACNA1A C 末端多肽或 α-1ACT，其作为介导小脑发育的转录因子发挥作用（Du et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

奥福夫等人（1996）描述了 CACNL1A4 基因的特征，并报告了该蛋白质残基 1 至 2262 的氨基酸序列。Northern 分析在小脑、大脑皮层、丘脑和下丘脑中检测到 9.8 kb 的转录本。

CACNA1A C端多肽

科达谢维奇等人（2006）表明，由 CACNA1A C 末端组成的 75-kD 人类多肽从全长蛋白质中裂解出来，并存在于 HEK293 细胞的细胞核中，以及小鼠和人小脑浦肯野细胞中。核易位部分取决于 C 末端内 3 个核定位信号的存在。

李等人（2009）证实 CACNA1A 的 C 末端片段主要定位于 HEK293 细胞的细胞核，在那里它们以类似于早幼粒细胞白血病核体（PMLNB）的斑点状结构存在。

使用质谱分析，Du 等人（2013）确定 75-kD CACNA1A C 端多肽（他们将其称为 α-1ACT）以全长 CACNA1A IQ 样结构域内氨基酸 1960 处的 N 端序列 MIMEY 开始。该 N 端序列不与任何蛋白酶切割位点重叠，并且 α-1ACT 的表达似乎是由于使用了 CACNA1A 转录物中隐秘的内部核糖体进入位点。

▼ 基因结构

奥福夫等人（1996）发现 CACNA1A 基因覆盖 300 kb，包含 47 个外显子。所有外显子及其周围环境的测序揭示了多态性变异，包括 3-prime-UTR 中的（CA）n 重复（D19S1150）和（CAG）n 重复。

特雷特尔等人（2000）确定 CACNL1A4 基因是选择性剪接的。第二种同种型含有替代外显子 37，与第一种同种型有 97 个核苷酸不同。

▼ 测绘

通过 FISH，Diriong 等人（1995）将 CACNA1A 基因分配给染色体 19p13。

▼ 基因功能

Ca（2+）电流已根据其生物物理和药理学特性进行了描述，包括 L-、N-、T-、P-、Q- 和 R- 类型。这些 Ca（2+）通道类型的独特性质主要与各种 α-1 同工型的表达有关（Dunlap 等，1995）。α-1A 同工型在神经元组织中大量表达，对应于 P/Q Ca（2+）通道类型。B 和 E 亚型也在神经元组织中表达，分别对应于 Ca（2+）通道的 N 型和 R 型（Lehmann-Horn 和 Jurkat-Rott，1999）。编码 α-1A、B 和 E 同工型的基因被标记为 CACNL1A4 或 CACNA1A、CACNL1A5（601012）和 CACNL1A6（601013），分别位于 19p13、9q34 和 1q25-q31（Diriong 等，1995）。α-1C、D 和 S 与 L 型 Ca（2+）通道有关，分别称为心脏、神经内分泌/脑和骨骼肌亚型。它们分别由 12p13.3 上的 CACNL1A1 基因（114205）、3p14.3 上的 CACNL1A2 基因（114206）和 1q31-q32 上的 CACNL1A3 基因（114208）编码。

高森等人（1997）和 Takamori（2004）提供的证据表明 P/Q 型电压门控钙通道的 α-1A 子单元含有与 Lambert-Eaton 肌无力综合征有关的抗原位点。

Ackerman 和 Clapham（1997）对离子通道缺陷在疾病中的作用进行了全面的回顾。他们提供了离子通道的生理学和结构以及离子通道活性的膜片钳测量的有用说明。他们还讨论了针对离子通道的药物的设计和使用。

Du 等人使用染色质免疫沉淀测序和 RNA 测序分析（2019）确定了大鼠 PC12 嗜铬细胞瘤细胞中 α-1Act 介导的基因调控的动态变化。许多 α-1Act 调节的基因与神经发生、突触功能和细胞粘附有关。定量RT-PCR分析显示，CACNA1A mRNA在人小脑中的表达从出生到20岁最大，并逐渐下降，直到50岁达到平台期。在小鼠的整个生命周期中，小脑中观察到了类似的表达模式。杜等人（2019）提出的证据表明双顺反子表达对于 VGCC 家族的多个成员是常见的。

CACNA1A C端多肽

杜等人（2013）发现人类 α-1ACT 在靶基因（包括 BTG1（109580））的 3 素 UTR 中结合富含 AT 的增强子元件（TTATAA），并增加其报告基因的表达。大鼠 PC12 嗜铬细胞瘤细胞中 α-1ACT 的表达增加了神经突生长和预测靶基因的表达。

▼ 生化特征

西宗等人（2004）表明层粘连蛋白 β-2（LAMB2; 150325）是神经肌肉接头突触间隙的一个组成部分，直接与运动神经末梢释放神经递质所需的钙通道结合。这种相互作用导致通道聚集，进而招募其他突触前成分。这种体内相互作用的扰动会导致神经递质释放位点的分解，类似于先前在自身免疫性神经肌肉疾病兰伯特-伊顿肌无力综合征（600003）中观察到的缺陷。西宗等人（2004）得出的结论是，他们的结果鉴定了电压门控钙通道的细胞外配体以及新的层粘连蛋白受体，提出了神经末梢发育的模型，并为突触疾病的发病机制提供了线索。

▼ 分子遗传学

发作性共济失调 2 型

Ophoff 等人在 2 名不相关的 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）患者中（1996）在 CACNA1A 基因中发现了 2 个突变，导致阅读框被破坏。第一个是删除密码子 1266（601011.0005）中的单个 C，核苷酸 4073，导致假定的产物发生移码，并在下一个外显子（密码子 1294）中出现终止密码子。另请参见 601011.0006。

尤恩森等人（2005）在 2 个与 EA2 无关的家族中发现了 CACNA1A 基因中的 2 个剪接位点突变。

里安特等人（2010）在 27 名阵发性共济失调患者中，有 4 名（14%）发现了 CACNA1A 基因中的 4 种不同的外显子缺失，其中 CACNA1A 点突变的测序分析结果为阴性。缺失患者的 EA2 表型与点突变患者相似。研究结果表明，为了进行完整的基因检查，还应该筛查 CACNA1A 基因的缺失。

拉布鲁姆等人（2009）使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）筛选 53 名临床诊断为阵发性共济失调 2 型（EA2; 108500）或家族性偏瘫偏头痛 1 型（FHM1; 141500）的患者的 CACNA1A 大规模基因重排）其中 CACNA1A 点突变的测序分析结果为阴性。拉布鲁姆等人（2009）在 6 个 EA2 家族的 CACNA1A 基因中发现了 5 个先前未报道的大规模缺失，并且在一名患有孤立性偶发性复视但不伴共济失调的指标患者（601011.0030）中发现了 CACNA1A 基因中的第一个致病性重复，据报道该患者的父亲患有典型的 EA2（601011.0030）。拉布鲁姆等人（2009）建议大规模缺失和重复可导致 CACNA1A 相关通道病，并且通过 MLPA 等快速技术筛选大规模重排应被视为 CACNA1A 相关通道病遗传诊断检测的一线方法。

家族性偏瘫偏头痛 1

Ophoff 等人在 5 个患有家族性偏瘫性偏头痛（FHM1; 141500）的无关家庭中（1996）在 CACNA1A 基因（601011.0001-601011.0004）中发现了 4 个不同的错义突变。作者提出了一种可能性，即常见类型的偏头痛可能涉及类似的缺陷。根据他们的突变发现，Ophoff 等人（1996）认为 FHM 和 EA2 是等位基因通道病。

为了确定与 FHM 相关的神经元 P/Q 型钙通道的成孔人 α-1A 子单元错义突变的病理生理学后果，Kraus 等人（1998）将 4 个单突变（R192Q, 601011.0001; T666M, 601011.0002; V714A, 601011.0003; 和 I1811L, 601011.0004）引入 α-1A，并研究了非洲爪蟾卵母细胞中突变子单元功能表达后通道功能可能发生的变化。突变体 T666M、V714A 和 I1811L 观察到通道门控的变化，但 R192Q 未观察到。突变体 T666M 和 V714A 中的钡电流失活速度比野生型稍快。T666M 中从通道失活恢复的时间进程比野生型慢，而 V714A 和 I1811L 中加速。克劳斯等人（1998）得出结论，4 个 FHM 突变中的 3 个位于假定的通道孔，改变了失活门控，并为 FHM 患者假定的神经元不稳定提供了病理生理学基础。

克劳斯等人（2000）继续对与 FHM 相关的 3 个额外突变进行通道功能研究，包括 D715E（601011.0010）和 V1457L（601011.0019）。所有 3 个突变均显着将激活的电压依赖性转变为更负的电位，从而通过增加弱去极化时的通道活性来改变钙信号传导。作者认为这些门控异常是 FHM 通道功能障碍的基础。

托特内等人（2002）将单通道分析扩展到含有 V1457L 突变的人类电压门控 P/Q 型钙通道（Ca（v）2.1）。这种突变通过将其激活转移到更负的电压来增加通道打开的概率，并降低膜中功能通道的单一电导和密度。为了研究所有 FHM 突变共有的 Ca（v）2.1 功能变化的可能性，Tottene 等人（2002）计算了单通道电流和开放概率的乘积，作为钙离子通过单 Ca（v）2.1 通道流入的量度。分析的所有 5 个 FHM 突变体均显示出比野生型更大的单通道钙离子流入量。他们还在突变无效的小鼠的小脑颗粒细胞中表达了 FHM 突变体。FHM 突变总是导致神经元中最大 Ca（v）2.1 电流密度的降低。数据显示，不同细胞类型中功能通道密度的突变变化可能不同，并发现了所有分析的 FHM 突变共有的 2 种功能效应：单通道钙离子流入增加和最大 Ca（v）2.1 电流密度降低。神经元。托特内等人（2002）假设这两种明显矛盾的效应可能是偏头痛和先兆并行过程的基础。这个概念来自临床证据，即偏头痛先兆和头痛不一定是连续的，而且先兆可能不是疼痛的触发因素。

通过研究转染 4 种人类 FHM1 相关 CACNA1A 突变（R192Q、T666M、V714A 和 I1811L）的小鼠海马神经元，Cao 和 Tsien（2005）观察到所有 4 种突变均导致通道电流减少，而电压依赖性没有变化。突变的 P/Q 钙通道与 GABA 抑制传递缺陷相关，尽管由于向 N 型钙通道的转变，整体基础抑制传递仍然保存完好。这种转变增加了对突触前神经传递的 G 蛋白偶联调节的敏感性，这种调节在神经调节的高度状态下可能会减弱，就像压力等偏头痛触发因素所引起的那样。

在大约 20% 的 FHM 病例中，该疾病与可能进行性的轻度永久性小脑共济失调（PCA）有关。CACNA1A 基因涉及约 50% 的未选择的偏瘫性偏头痛家族以及所有 FHM/PCA 家族。杜克罗斯等人（1999）对 16 个 HPM/PCA 家族和 3 个非家族病例进行了特异性 CACNA1A 突变筛查，发现 9 个家族和 1 个非家族病例具有相同的 T666M 突变（601011.0002），1 个家族中有 1 个新突变（D715E；601011.0010），且无 CAG重复扩展。在 12 个先证者 b 伸蛋白至纯 HPM 家族中，T666M 和 D715E 替换均不存在，其疾病似乎与 CACNA1A 有关。最后，用邻近标记进行单倍型分析表明 T666M 是通过反复突变事件产生的。这些数据表明，在 20% 的 HPM 家族中观察到的 PCA 是由特定的病理生理机制引起的。

杜克罗斯等人（2001）在受偏瘫偏头痛和小脑体征影响的 16 个家庭先证者中的 15 个、在 3 个患有散发性偏瘫偏头痛和小脑体征的家庭中的 2 个、以及在 12 个受纯粹偏瘫影响的家庭先证者中的 4 个中发现了 CACNA1A 基因 9 个突变偏头痛。对先证者和亲属的基因分型总共确定了 117 名携带突变的受试者，他们的临床表现得到了详细评估。在携带突变的受试者中，89% 患有偏瘫性偏头痛。三分之一的人患有严重昏迷、长时间偏瘫或两者兼而有之，但已完全康复。所有9个突变，包括5个新发现的突变，都是错义突变。有 6 种突变与偏瘫性偏头痛和小脑症状相关，携带这 6 种突变的受试者中有 83% 患有眼球震颤、共济失调或两者兼而有之。三种突变与纯偏瘫性偏头痛有关。

金等人（1998）在 9 个患有常染色体显性遗传的偏头痛和阵发性眩晕家族中寻找 CACNA1A 基因突变。对所有 47 个外显子和侧翼内含子进行了 PCR 扩增的基因组 DNA 的 SSCP 分析。发现了多种多态性，但 9 名患者的 47 个外显子中没有发现任何突变。他们还确定了 CACNA1A 3 素端的 CAG 重复长度。没有指示病例的 CAG 重复长度大于 13（正常小于 17）。因此，CACNA1A 突变在偏头痛和阵发性眩晕家族中一定不常见。在大脑和内耳中表达的其他离子通道基因仍然是候选基因。

拉布鲁姆等人（2009）使用多重连接依赖性探针扩增来筛选 53 名临床诊断为阵发性共济失调 2 型或家族性偏瘫偏头痛 1 型的患者的 CACNA1A 大规模基因重排，这些患者的测序分析结果为 CACNA1A 点突变阴性。他们在 1 名 FHM1 患者（601011.0034）和几名 EA2 患者中发现了大规模缺失。

脊髓小脑共济失调 6

朱琴科等人（1997）在患有缓慢进行性脊髓小脑共济失调的家族中，被称为 SCA6（183086）的 CAG 重复序列（601011.0007）被预测在 CACNL1A4 基因的 C 末端编码区中编码多谷氨酰胺。

Ishikawa 等人对 CACNL1A4 基因中 CAG 重复扩增的分析（1997）揭示了 15 个患有常染色体显性小脑共济失调的日本家庭中有 8 个出现扩张；与神经系统正常的日本人观察到的等位基因（重复范围 5 到 20 个）相比，所有受影响的个体都具有更大的等位基因（CAG 重复范围 21 到 25 个）。在患有扩张的受影响个体中发现 CAG 重复次数与发病年龄之间呈负相关。扩增染色体中的CAG重复次数在每个家族内完全稳定，这与这些SCA6家族中的预期未得到统计证明的事实相一致。石川等人（1997）得出结论，超过一半的日本 ADPCA 病例定位于 19p，并且与 SCA6/CACNL1A4 基因中的轻度 CAG 扩增密切相关。

特发性全身性癫痫

奇奥萨等人（2001）提供了 CACNA1A 基因参与特发性全身性癫痫病因的直接证据（IGE; 600669）。他们分析了 IGE 患者的 4 个单核苷酸多态性（SNP），发现其中 1 个 SNP8 与该疾病显着相关。由于 SNP8 是一种沉默多态性，作者认为这种关联一定与紧密相连的变体有关。

发育性和癫痫性脑病 42

Epi4K Consortium（2016）在 5 名患有发育性癫痫性脑病 42（DEE42; 617106）的患者（包括 2 名同胞）中，在 CACNA1A 基因中发现了 4 种不同的杂合突变（601011.0017、601011.0035-601011.0037）。这些突变是通过对 531 名患有类似疾病的患者的 27 个候选基因进行靶向测序发现的。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 基因型/表型相关性

Hoffman 和 Gardner（1997）指出，设计用于纠正 CACNL1A4 基因突变患者钙通道缺陷的药物可能需要完全“表型特异性”和“通道特异性”，并且可能需要尽管生化缺陷具有共同的位点，但在几种疾病之间以不同的方式调节钙通道的活性。可以想象，通道功能抑制剂可能对功能改变突变引起的疾病有效（例如偏瘫性偏头痛患者），而刺激相同通道的药物可能对功能丧失突变患者有益（例如偏瘫性偏头痛患者）。如发作性共济失调）。调节通道功能水平的药物可能对 SCA6 表型患者几乎没有疗效，因为这种疾病是由进行性小脑细胞丧失引起的，这可能是由于在该疾病中突变的聚谷氨酰胺肽的神经毒性所致。

▼ 动物模型

通过定位克隆方法，Fletcher 等人（1996）在 tg 和 tg（la）小鼠中鉴定出一种 α-1 电压敏感 Ca（2+）通道基因，该基因在“摇摇欲坠”突变中发生突变。tg 突变是一种经过充分研究的突变，可引起行为性癫痫发作，可与人类失神（或小病）癫痫（600131）和小脑性共济失调进行比较。摇摇晃晃的表型还包括运动性癫痫发作。弗莱彻等人（1996）指出 tg 瘦小鼠 tg（la）患有失神性癫痫发作，但没有运动性癫痫发作。这些小鼠患有严重的共济失调。弗莱彻等人（1996）将 tg 表型对应到 Junb 基因附近的小鼠染色体 8（165161）。弗莱彻等人（1996）使用 RT-PCR 和测序评估了 Ca（2+）通道基因作为 tg 基因座的候选基因。在 tg（la）小鼠中，他们在编码假定的通道调节 C 端结构域的小鼠基因部分的剪接供体位点中证实了单个 G 到 A 的变化。这种突变导致了几种异常的 mRNA 种类，包括在位置 5901/2 插入 98 个核苷酸和删除核苷酸 5763-5901，其中任何一个都改变了突变的阅读框 3-prime。tg 转录物在相对于对照序列的位置 1802 处包含 C 到 A 的颠换。弗莱彻等人（1996）报道这种改变导致非保守的脯氨酸到亮氨酸的氨基酸取代，这可能影响Ca（2+）通道的孔功能。弗莱彻等人（1996）指出这是第一个被确定与失神性癫痫有关的基因。

Fletcher等人报道的α-1电压敏感Ca（2+）通道序列（1996）是人 Ca（2+）通道 α 子单元的小鼠同源物，也称为 CACNL1A4。值得注意的是，CACNL1A4 基因对应到染色体 19p13 的区域与 tg 映射的小鼠染色体 8 的区域同源。

在一篇标题为“小鼠偏头痛？”的小型评论中，Hess（1996）将摇摇欲坠/瘦小的小鼠突变与 CACNL1A4 中的人类突变进行了比较。她将遗传性离子通道突变称为通道病。

Thibault 和 Landfield（1996）使用部分分离的海马切片制剂来分析成年和老年大鼠神经元中的单个 Ca（2+）通道活性。他们报告说，总 L 型 Ca（2+）通道活性增加主要是由于功能通道密度的增加。他们指出，老年动物的学习能力与通道密度呈负相关。Thibault 和 Landfield（1996）推测，观察到的功能性 Ca（2+）通道随衰老而增加可能是神经元易受年龄相关神经退行性疾病影响的基础。

范登马格登伯格等人（2004）生成了携带人类 CACNA1A 突变 R192Q（601011.0001）的转基因小鼠模型。R192Q 小鼠培养的小脑颗粒细胞显示 Ca（v）2.1 通道电流密度增加，与野生型通道相比，该通道在更多负电压下被激活。与对照组相比，具有突变型 CACNA1A 通道的神经肌肉突触在低 Ca（2+）水平下诱导神经传递增加，自发微型终板电位频率增加，这与功能获得一致。此外，完整的转基因动物表现出对皮质扩散抑制的敏感性增加，这可能是偏头痛先兆的机制。范登马格登伯格等人（2004）得出结论，FHM 的潜在机制是皮质过度兴奋，这是由于通过有缺陷的 Ca（v）2.1 通道增加 Ca（2+）流入而导致兴奋性氨基酸过度释放。

出生后第 10 天左右，缺乏 P/Q 型钙通道的小鼠行走困难、失神发作、共济失调和肌张力障碍。这些小鼠的神经系统症状随着年龄的增长而变得更加严重，直到它们无法行走并在大约 3 周龄时死亡（Jun 等，1999）。突变动物还表现出 T 型通道（CACNA1G；604065）密度增加，在缺乏 P/Q 型通道的情况下支持低阈值动作电位（Song 等，2004）。利纳斯等人（2007）发现缺乏 P/Q 型通道的小鼠丘脑神经元的体外贴片记录显示没有 γ 带阈下振荡，电压敏感染料成像表明不存在涉及皮质抑制性中间神经元活动的皮质 γ 带依赖性柱状激活。体内脑电图显示持续缺失状态并显着降低 γ 带活性。T 型通道的药物阻断使基因敲除小鼠处于类似昏迷的状态，表明丘脑皮质神经元中 T 型通道表达的增加与失神发作的产生有因果关系。利纳斯等人（2007）得出结论，P/Q 型钙通道对于 γ 带活性的产生和由此产生的认知功能至关重要。

渡濑等人（2008）发现表达过度扩展的聚谷氨酰胺（84Q） Cacna1a 重复序列的敲入小鼠会出现与 SCA6 一致的进行性运动障碍。具有正常 14 个 CAG 或扩展的 30 个 CAG 重复的敲入小鼠没有表现出此类缺陷。小脑浦肯野细胞的电生理分析显示，3 小鼠模型中钙通道电流密度相似，尽管由于通道丰度降低，与野生型相比，所有钙通道电流密度均有所降低。Sca6（84Q）神经元中激活和失活的电压敏感性均未改变，这表明扩展的 CAG 重复序列本身并不影响通道的内在电生理特性。具有过度扩张的聚谷氨酰胺重复序列的小鼠显示出细胞质神经元内含物，这与突变钙通道的聚集一致。渡濑等人（2008）的结论是，SCA6 的发病机制与年龄依赖性过程有关，伴随着突变型 CACNA1A 通道的积累，导致有毒的功能获得效应。

范·奥斯特豪特等人（2008）发现 R192Q 突变小鼠在经历 6 小时提前的光/暗周期转变时，其昼夜节律表现出非典型的相位重置。与对照组相比，突变小鼠的行为轮跑活动和脑电图模式的调整增强了 2 倍以上，体内视交叉上神经元（SCN）的电活动变化也增强。延迟 6 小时没有观察到差异。生理抑制过程似乎是由从 SCN 外脑区到 SCN 的 CACNA1A 通道依赖性传入信号介导的。范·奥斯特豪特等人（2008）将这一发现解释为表明昼夜节律的突然变化可能引发偏头痛发作，可能是因为患者的适应机制不充分。

艾克曼-哈特等人（2009）发现，与野生型小鼠相比，表达 R192Q 或 S218L（601011.0017） CACNA1A 突变的转基因小鼠诱导后抑郁症扩散的频率和速度增加，皮质纹状体遗传增强。突变小鼠还出现严重且长期的神经功能缺陷。抑郁症和神经系统缺陷扩散的易感性受到等位基因剂量的影响，S218L 突变体的易感性高于 R192Q 突变体，与人类的观察结果相似。雌性突变小鼠比雄性更容易受到抑郁症和神经功能缺陷的影响，这种性别差异可以通过卵巢切除或衰老消除，并通过补充雌激素部分恢复。这些发现表明卵巢激素与 FHM1 患者观察到的性别差异有关。在一项后续研究中，Eikermann-Haerter 等人（2009）证明，R192Q 突变雄性小鼠的睾丸切除术增加了对皮质扩散抑制的易感性，而长期睾酮替代则恢复了突变雄性小鼠的较低易感性。这些发现表明雄激素是遗传性增强的皮质扩散性抑郁易感性的调节因素。

范登马格登伯格等人（2010）发现转基因 S218L 纯合小鼠有轻度小脑共济失调，小脑浦肯野神经元近端初级树突树突减少。他们表现出两种类型的自发发作：与 FHM1 患者中观察到的偏瘫一致的自发发作，以及在某些情况下致命的全面性癫痫发作。此外，纯合突变小鼠在轻度头部撞击后 24 小时出现明显的脑水肿，表明这些小鼠模仿了 S218L 突变杂合子人类患者中所见的广泛复杂的神经系统特征，包括自发发作、轻度撞击触发和永久性临床特征。对小鼠小脑颗粒神经元的体外研究表明，S218L 突变增加了负电压下的全细胞钙电流密度，导致电压依赖性激活左移，并增加自发神经递质释放，这与功能获得一致。纯合突变细胞中的钙电流比野生型神经元中的钙电流高6.6倍。进一步的研究表明，与野生型和突变型 R192Q 小鼠相比，突变型小鼠对连续皮质扩散抑制事件的敏感性增加。一般来说，与 S218L 突变相关的所有变化在数量上都比与 R192Q 突变相关的变化更为明显。

杜等人（2013）发现 α-1act 的表达部分改善了 Cacna1a 缺失小鼠的表型，并适度提高了生存率。α-1act 的表达还部分改善了 Cacna1a 缺失小脑切片制备中的突触活性和连接。具有病理性 PolyQ 扩增的 α-1act 会降低培养物中 PC12 细胞的活力，并介导转基因小鼠的共济失调和小脑皮质萎缩。

通过表征剂量依赖性 Cacna1a 基因缺陷模型，Du 等人（2019）发现 α-1Act 驱动小脑浦肯野细胞内的动态基因调控网络，对于新生儿的生存是不可或缺的。围产期 α-1Act 缺失会扰乱神经发生和突触调节网络，导致运动功能障碍。相比之下，成年期消除 α-1Act 对小脑的影响很小。作者在人类小脑中证明了类似的年龄依赖性 α-1ACT 基因调控模式，验证了他们在小鼠小脑中的观察结果。

▼ 等位基因变异体（37 个选定示例）：

.0001 偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，ARG192GLN

Ophoff 等人在 5 个患有家族性偏瘫性偏头痛（FHM1; 141500）的无关家庭中（1996）在 CACNL1A4 基因中发现了 4 种不同的错义突变。其中一个突变是外显子 4 中核苷酸 850 处的 G 到 A 转变，导致 arg192 到 gln（R192Q）氨基酸取代。

.0002 偏头痛，家族性偏瘫，1 偏
头痛，家族性偏瘫 1，伴有进行性小脑共济失调，包括偏头痛，散发性偏瘫
，伴有进行性小脑共济失调，包括
CACNA1A、THR666MET

在患有偏瘫性偏头痛（FHM1; 141500）的家庭中，Ophoff 等人（1996）在 CACNL1A4 的 2272 号核苷酸中发现了 C 到 T 的转变，导致 thr666 到met（T666M）氨基酸取代。

朋友等人（1999）在一名患有家族性偏瘫性偏头痛的澳大利亚患者中发现了外显子 16 的这种复发性突变。

杜克罗斯等人（1999）筛查了 16 个家族和 3 个非家族性偏瘫偏头痛伴进行性小脑性共济失调的病例（见 141500）。他们在 9 个家族和 1 个非家族病例中发现了 T666M 突变。在 12 个先证者 b 伸蛋白 g 至纯 HPM 家族中不存在 T666M 突变，这些先证者的疾病似乎与 CACNA1A 相关。

特温特等人（2002）研究了 27 名散发性偏瘫性偏头痛患者，发现一名 78 岁女性存在 T666M 突变，该女性从 14 岁时开始出现特征性发作，并出现发作间期眼球震颤、构音障碍、肢体和步态共济失调以及小脑萎缩。

科尔斯等人（2003）报告了5个偏瘫性偏头痛家族的临床症状和T666M突变。其中 3 个家庭表现出小脑性共济失调，3 个家庭出现意识丧失或与发作相关的昏迷，1 个家庭出现意识混乱但无偏瘫，1 个家庭出现进行性认知功能障碍。作者强调了家庭间和家庭内的临床异质性。

巴雷特等人（2005）发现带有 T666M 突变的 CACNA1A 通道在转染的 HEK293 细胞中正常表达并转移到细胞表面。然而，T666M 突变通道表现出有缺陷的电压依赖性门控以支持钙流入。

.0003 偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，VAL714ALA

在患有偏瘫性偏头痛（FHM1; 141500）的家庭中，Ophoff 等人（1996）在 CACNL1A4 基因的核苷酸 2416 中发现了 T 到 C 的转变，导致 val714 到 ala（V714A）氨基酸取代。

.0004 偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，ILE1811LEU

在两个不相关的家庭中，Ophoff 等人（1996）发现患有偏瘫性偏头痛（FHM1; 141500）的成员在 CACNL1A4 基因的第 5706 位核苷酸处存在 A 到 C 的颠换，导致基因产物中的 ile1811 到 leu（I1811L）氨基酸取代。该突变发生在两个家族的不同 19p13 单倍型上，表明这是一个反复发生的突变，而不是创始人效应。据说小脑萎缩发生在大约 40% 染色体 19 连锁的 HPM 家族中，但不发生在不连锁的 HPM 家族中（Terwindt 等，1996）。在具有 I1811L 突变的 2 个家族中，Ophoff 等人（1996）指出，只有 1 只表现出小脑萎缩，并且该家族中只有一些成员受到影响。显然，这种氨基酸取代中的其他因素进一步导致了表型变异。这些因素可能包括基因其他位置或其他通道相关位点的遗传多态性以及其他离子通道对细胞膜极性的净影响。

.0005 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，1-BP DEL，4073C

Ophoff 等人在 2 名不相关的 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）患者中（1996）发现了导致阅读框破坏的突变。第一个是删除密码子 1266 中的单个 C，核苷酸 4073，导致推定的产物发生移码，并在下一个外显子（密码子 1294）中出现终止密码子。另请参见 601011.0006。

.0006 发作性共济失调，2 型
CACNA1A，IVS24DS，GA，+1

Ophoff 等人在患有 2 型阵发性共济失调（EA2; 108500）的患者中（1996）在内含子 24 的第一个核苷酸中鉴定出 G 到 A 的转变，改变了内含子 5 引物剪接连接的高度保守的 GT 二核苷酸。该突变导致 BsaAI 限制性位点丢失。CACNL1A4 的大脑特异性表达无法检验这一假设，即该突变通过保留内含子或利用其他神秘的 5 素剪接位点产生异常剪接的 RNA。然而，情况大概就是这样。

.0007 脊髓小脑共济失调 6
CACNA1A，（CAG）n 重复扩展，21-30 次重复，EX47

朱琴科等人（1997）在患有缓慢进行性脊髓小脑共济失调（称为 SCA6）的家族中，鉴定出预测在 CACNL1A4 基因编码区的外显子 47 中编码多聚谷氨酰胺的 CAG 重复序列的扩展（183086）。

松山等人（1997）分析了来自39个孤立的日本SCA6家族的60个SCA6个体，发现CACNL1A4基因中的CAG重复长度与发病年龄呈负相关。SCA6 染色体包含 21 至 30 个重复单元，而正常染色体则显示 6 至 17 个重复单元。正常和受影响的 CAG 重复次数之间没有重叠。在所有接受检查的 8 对亲子中都观察到了临床预期；儿童的平均发病年龄显着低于父母（P = 0.0042）。然而，亲子分析显示，仅一对 CAG 重复序列的扩增有所增加，而在任何受影响的病例中，CAG 重复序列的扩增均未减少。结果表明，CAG 重复以外的因素也可能产生临床预期。纯合子病例无法证明基因剂量对发病年龄有明确的影响。另请参见 Ishikawa 等人（1997）。

里斯等人（1997）发现在德国，SCA6 突变约占常染色体显性 SCA 的 10%。他们在 4 名没有明显疾病家族史的共济失调患者中观察到三核苷酸扩增，表明即使在散发性患者中也有必要寻找 SCA6（CAG）n 扩增。在他们的 32 名患者系列中，发病通常较晚，并且（CAG）n 延伸在 22 至 28 个三核苷酸单位之间变化，这是最短的三核苷酸重复扩展，导致脊髓小脑共济失调。Riess 等人分析了 248 名看似健康的八旬老人（1997）发现了 1 个 18 个重复的等位基因，这是当时报道的 CACNL1A4 基因中最长的正常 CAG 重复。他们可以证明扩展等位基因在遗传时没有重复不稳定，并且在 CEPH 家族的 431 个减数分裂中没有发现正常等位基因的重复不稳定。

佐佐木等人（1998）描述了一名日本妇女的神经病理学和分子学发现，她在 7 年进行性纯小脑性共济失调病史后死于淋巴瘤，享年 61 岁。神经病理学检查显示神经元变性仅限于小脑浦肯野细胞，以及较小程度的颗粒细胞，不涉及其他中枢神经系统结构。病理选择性与 CACNA1A 基因的局部表达相关，并与神经系统表现一致。父亲和妹妹也受到影响。每个受影响的姐妹都是杂合的扩展等位基因，其重复大小落入 SCA6 突变范围内。

Toru 等人使用全细胞电压钳技术（2000）在 SCA6 模型中证明了携带不同长度聚谷氨酰胺的人类 α-1A 通道的功能改变。IV 域中缺乏天冬酰胺-脯氨酸（NP）延伸的 α-1A 通道对应于浦肯野细胞（SCA6 中退化的主要细胞）中表达的 P 型通道。聚谷氨酰胺延伸导致电压依赖性失活成比例负移，作者推测由此产生的钙内流减少可能导致浦肯野细胞死亡。

科达谢维奇等人（2006）发现 CACNA1A 的 75-kD C 端片段（SCA6 中扩展的聚谷氨酰胺束的位置）被易位到细胞核，在扩展状态下对细胞有毒。多聚谷氨酰胺介导的细胞毒性依赖于核定位，表明突变蛋白的特定加工和定位参与了 SCA6 的发病机制。

李等人（2009）发现，与未扩增（13 个 CAG）重复的细胞相比，表达扩增（24 个 CAG 重复） C 末端 CACNA1A 片段的 HEK293 细胞在暴露于有毒镉时表现出活力降低。然而，在正常培养条件下，活力没有差异。镉处理还会破坏 PMLNB 并增强 C 末端 CACNA1A 片段的聚集，特别是在 CAG 扩增细胞中。免疫细胞化学研究表明，镉诱导的死亡是半胱天冬酶-3（CASP3；600636）依赖性的，表明细胞凋亡。基因表达研究表明，HSF1（140580）-HSPA1A（140550）轴的下调是 24-CAG 重复细胞中的一个事件，这似乎对细胞毒性至关重要。这些发现与 SCA6 与多聚谷氨酰胺疾病相关的发病机制一致。

杜等人（2013）发现含有病理性polyQ扩张的α-1ACT的表达不会诱导PC12细胞中的神经突生长，并且不能诱导野生型α-1ACT靶向的基因的表达。

克雷格等人（2008）在来自不同地理区域（包括欧洲、巴西和日本）的 45 个 SCA6 家族中鉴定出携带 CACNA1A CAG 重复的共同核心单倍型。该单倍型也存在于一名已证实的新发日本患者的未受影响的父亲中，这表明共享的染色体易于在 SCA6 基因座处发生 CAG 重复扩增。SCA6 扩增位于 CpG 岛的紧下游，CpG 岛可能充当易于重复扩增的顺式作用元件，正如在其他 CAG/CTG 重复疾病中观察到的那样。

.0008 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，（CAG）n 重复扩展，20-23 次重复，EX47

在一个临床诊断为阵发性共济失调 2（EA2; 108500）的家庭中，Jodice 等人（1997）发现（CAG）23 重复等位基因在表现出不同发作间期症状的患者中分离，范围从仅眼球震颤到严重进行性小脑性共济失调。未发现与 CAG 扩增不平衡的编码序列和内含子-外显子连接序列中的其他突变。在第二个家族中，最初被分类为未知类型的常染色体显性小脑共济失调，代际等位基因大小变化表明（CAG）20 等位基因与 EA2 表型相关，而（CAG）25 等位基因与进行性小脑共济失调相关。这些结果表明 EA2 和 SCA6（183086）是相同的疾病，具有高表型变异性，至少部分与重复次数有关，并表明小扩展可能不像之前报道的那么稳定。另请参见 601011.0007。

.0009 脊髓小脑共济失调 6
发作性共济失调，2 型，包括
CACNA1A、GLY293ARG

岳等人（1997）研究了一个家庭，其中多名成员患有严重的进行性小脑共济失调，涉及躯干、四肢和言语（SCA6; 183086）。先证者从 15 岁时开始逐渐出现不平衡和不协调。言语不清是在她二十多岁的时候首次出现的。44岁时，她只能坐在轮椅上。那时，磁共振成像显示小脑明显萎缩。两个儿子出现眩晕和共济失调发作，但对乙酰唑胺无反应，符合 2 型发作性共济失调（EA2；108500）。定量眼动测试显示小脑局部存在一致的异常模式。基因分型表明与 19p 存在连锁，SSCP 显示 CACNA1A 基因的外显子 6 中有一个异常的迁移片段，该片段与疾病共分离。外显子 6 的测序鉴定出 1 个等位基因中核苷酸 1152 处的 G 到 A 转变，导致预测的 gly293 到 arg 氨基酸取代。与 SCA6（601011.0007）相关的 CAG 重复扩增在任何家族成员中均不存在。岳等人（1997）指出，用结构域 I 孔中心附近的带正电荷的氨基酸（精氨酸）替换中性氨基酸（甘氨酸）可能会导致孔区域的变形。家族中的两名患者有明显的共济失调发作，而另外两名患者没有发作，这表明基因修饰或激素水平等代谢因素等其他因素可能对确定发作性功能障碍的易感性很重要。另一方面，所有4名患者均表现出逐渐进行性共济失调，表明这种孔突变导致细胞内钙离子慢性增加，最终导致神经元死亡。

万等人（2005）对 Yue 等人报道的家族中的 G293R 突变进行了功能表达研究（1997）和相邻的 C287Y 突变（601011.0025）。

.0010 偏头痛，家族性偏瘫 1，伴有进行性小脑共济失调
CACNA1A，ASP715GLU

在患有与进行性小脑性共济失调相关的偏瘫性偏头痛的家庭成员（F10）中（参见 145000），Ducros 等人（1999）鉴定出 CACNA1A 基因中的 C 到 G 颠换，导致 asp715 到 glu（D715E）突变。

.0011 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，ARG1666HIS

朋友等人（1999）在患有阵发性共济失调的患者中发现了 CACNA1A 基因的外显子 32 中的 5260G-A 转变，导致 arg1666 到 his 氨基酸取代（EA2; 108500）。氨基酸取代发生在基因内高度保守的位置。这代表了第一个未产生拟议的截短蛋白质的点突变。该家族的一名成员遗传了该突变和受影响的单倍型，但没有小脑功能障碍的临床证据。检查时，他的侧向凝视没有眼球震颤的迹象，他的平衡和小脑检查在正常范围内。然而，他确实出现了偏头痛。

.0012 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，PHE1491SER

吉达等人（2001）报道了与 EA2 表型相关的新型错义突变的首次功能分析：CACNA1A 基因外显子 28 中核苷酸 4747 处的 T 到 C 转变，预计会将高度保守的苯丙氨酸残基改变为密码子处的丝氨酸1491，位于结构域 III 的推定跨膜片段 S6 中。在共表达诱变的人 α-1A 子单元以及人 β 和 α-δ 子单元的 HEK 293 细胞中的膜片钳记录表明，尽管突变蛋白在细胞中表达，但通道活性完全消除。这些结果表明，P/Q 通道功能的完全丧失是 EA2 的潜在机制，无论是由于截短还是错义突变。

.0013 偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，TYR1385CYS

Vahedi 等人在一名伴有昏迷、高热、脑膜症状和部分性癫痫发作的偏瘫性偏头痛患者中（2000）在 CACNA1A 基因的密码子 1385 处鉴定了从头 A 到 G 的转变（TAC 到 TGC），导致 P/Q- 的 α-1A 子单元中酪氨酸到半胱氨酸的氨基酸取代型钙通道。在 200 个对照染色体或健康父母中均未检测到该突变，表明该突变不是多态性。该突变位于钙通道第三结构域高度保守的片段 5 中，该区域先前被证明在家族性偏瘫性偏头痛中很重要（Ophoff 等，1996；Ducros 等，1999）。

.0014 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，GLU1757LYS

Denier 等人在 30 岁后出现 2 型阵发性共济失调（EA2; 108500）的 4 名家庭成员中（2001）发现了 CACNA1A 基因的外显子 35 中的 G 到 A 的变化，导致 glu1757 到 lys 的取代。作者没有在 200 个对照染色体中检测到突变。该突变影响位于孔环中的高度保守的氨基酸，该氨基酸在通道的功能中起着重要作用。

.0015 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，1-BP INS，3091G

斯科根等人（2001）在患有 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）的个体中，在 CACNA1A 基因（3091insG）的核苷酸 3091 处发现了 1 bp 插入。斯科根等人（2001）相信这是第一个被鉴定为发生在 CACNA1A 蛋白细胞内环中的突变。

.0016 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，1-BP DEL，5123G

斯科根等人（2001）在患有 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）的个体中，在 CACNA1A 基因（5123delG）的核苷酸 5123 处发现了 1 bp 缺失。斯科根等人（2001）认为这是当时报道的最多的 3 素 CACNA1A 突变。

.0017 偏头痛，家族性偏瘫 1，伴有进行性小脑共济失调
CACNA1A，SER218LEU（rs121908225）

Kors 等人指出，轻微的头部外伤可能会引发家族性偏瘫性偏头痛（FHM1；141500）（2001）研究了 CACNA1A 在“迟发性脑水肿”中的作用，这是一种严重的、有时甚至致命的脑水肿和昏迷，发生在轻微的头部外伤导致的清醒间隔后。Kors 等人在 2 名患有严重家族性偏瘫性偏头痛家族的患者和 1 名其父母患有家族性偏瘫性偏头痛且其家族患有各种神经系统异常的患者中发现了这一现象（2001）鉴定了 CACNA1A 基因突变的杂合性，导致 α-1A 子单元高度保守的细胞内环中残基 218（S218L）处的亲水性丝氨酸被疏水性亮氨酸取代。作者提出了一种涉及离子通道不适当去极化导致的离子扰动的致病机制。

陈等人（2008）报道了 3 名马来西亚同胞因 CACNA1A 基因外显子 5 的 935C-T 转变杂合性而患有 FHM1，导致 S218L 突变。哥哥和姐姐的偏瘫性偏头痛发作的表型很严重，两人都至少有一次昏迷过。全身性癫痫病史与大男孩的轻度头部外伤和小男孩的发热性疾病有关。哥哥和姐姐的脑部核磁共振检查也显示小脑萎缩。对他们在偏瘫发作期间进行的脑电图研究显示，偏瘫对侧皮质活动减弱，可能代表由于钙通道活性缺陷而导致的皮质扩散性抑制。

发育性和癫痫性脑病 42

在一名患有发育性癫痫性脑病 42（DEE42; 617106）的女孩（患者 T21924）中，Epi4K Consortium（2016）在 CACNA1A 基因中发现了杂合 c.653C-T 转变（c.653C-T, NM_023035.2），导致 ser218 替换为 leu（S218L）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在未受影响的母亲中没有发现这种突变；未获得未受影响父亲的 DNA。作者认为这种变化是一种意义不明的变异，并指出此前曾在一名患有进行性小脑性共济失调的家族性偏瘫偏头痛患者中发现过这种变化。

.0018 偏头痛，家族性偏瘫，1 偏
头痛，家族性偏瘫 1，伴有进行性小脑共济失调，包括偏头痛，散发性偏瘫，包括脊髓
小脑共济失调
6，包括
CACNA1A、ARG583GLN

Battistini 等人在 2 名患有家族性偏瘫性偏头痛（FHM1; 141500）和迟发性小脑共济失调和小脑萎缩的意大利姐妹中（1999）在 CACNA1A 基因的推定电压传感器域中发现了 arg583 到 gln（R583Q）的突变。两名患者在 60 岁时，小脑体征出现时，发作频率和严重程度均有所增加。乙酰唑胺是有效的预防性治疗。

特温特等人（2002）研究了 27 名散发性偏瘫性偏头痛患者，并在一名没有小脑体征的 16 岁男孩身上发现了 R583Q 突变。

在一个葡萄牙大家庭中，4 代以来有 17 名患者患有偏瘫性偏头痛和/或进行性小脑性共济失调 6（SCA6；183086），Alonso 等人（2003）发现所有患者都有共同的单倍型并携带 R583Q 突变。偏瘫性偏头痛症状的平均发病年龄是二十多，小脑体征的平均发病年龄是大约二十年后。4例患者年龄均在18岁以下，仅患有偏瘫性偏头痛，8例患者患有孤立性进行性小脑性共济失调，5例患者同时患有偏瘫性偏头痛和小脑性共济失调。一些患者报告了轻微头部外伤引发的症状。阿隆索等人（2003）推测，发生在通道电压传感器跨膜片段中的突变可能会导致通道电压依赖性的变化，从而导致细胞内钙的增加。他们认为阵发性共济失调-2（EA2; 108500）、SCA6 和家族性偏瘫性偏头痛不仅是等位基因疾病，而且可能是具有很大表型变异性的同一种疾病。

德弗里斯等人（2007）在一名 13 岁时患 FHM 的患者中发现了 CACNA1A 基因中的 2021G-A 转变，导致 R583Q 取代。他的母亲也发现了这种突变，她患有先兆偏头痛。研究结果表明，偏瘫性和非偏瘫性偏头痛的外显率降低或存在共同的发病机制。

.0019 偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，VAL1457LEU

Carrera等人在来自意大利东北部的一个5代白人家庭中，家族性偏瘫性偏头痛（FHM1；141500）的平均发病年龄为33.8岁（1999）在 CACNA1A 基因外显子 27 的核苷酸位置 4644 处发现 G 到 T 的颠换，导致 val1457 到 leu（V1457L）氨基酸取代。所有患者均出现临床症状，先有先兆，随后出现偏瘫和不同程度的失语，这与每个人的半球优势一致。患者没有报告小脑性共济失调或昏迷。卡雷拉等人（1999）指出，突变的位置位于 CACNA1A 基序 III 中 S5-S6 跨膜结构域之间的假定成孔（P）区域，表明可能干扰跨膜电导。

.0020 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，ARG1281TER

岳等人（1998）报道了一名患有 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）的患者，该患者在 CACNA1A 基因的外显子 23 中携带 4410C-T 替换，导致 arg1281-to-ter（R1281X）突变，该突变预测截短产物仅包含蛋白质的前 2 个结构域。患者在共济失调期间出现眩晕、躯干和肢体共济失调、眼球震颤和弥漫性无力。

Jen 等人通过使用全细胞膜片钳记录（2001）证明，R1281X、R1549X（601011.0021）和 F1406C（601011.0022）突变在 COS-7 细胞中表达时，导致与野生型基因相比，钡电流密度和振幅显着降低。他们使用单纤维肌电图（SFEMG）记录来检查 3 名携带这些突变的患者神经肌肉接头处的突触传递，所有患者都抱怨有阵发性无力。SFEMG 证明体内神经肌肉传递异常，表明这些突变导致了患者所描述的虚弱症状。

.0021 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，ARG1549TER

仁等人（1999）报道了患有 2 型阵发性共济失调（EA2; 108500）的家庭成员，他们在 CACNA1A 基因的外显子 29 中携带 4914C-T 替换。该替换导致了 arg1549-to-ter（R1549X）突变（文章中报道为 ARG1547TER），该突变预测截短产物包含该蛋白质的前 3 个结构域。患者在共济失调期间出现眩晕、躯干和肢体共济失调、眼球震颤和弥漫性无力。另请参见 601011.0020。

.0022 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，PHE1406CYS

仁等人（2001）报道了一名患有 2 型阵发性共济失调（EA2; 108500）的患者，他从十几岁起就出现了进行性阵发性肌无力。突变分析揭示了 CACNA1A 基因外显子 26 中的 4486T-G 变化，导致结构域 3 和 4 之间的蛋白质推定 P 环中 phe1406 变为 cys（F1406），这可能会破坏孔的形成。另请参见 601011.0020。

.0023 发作性共济失调，2 型和癫痫
CACNA1A，ARG1820TER

Jouvenceau 等人在一个孤立的病例中发现，一名男孩患有癫痫发作、阵发性共济失调 2 型（EA2; 108500）和发作间期进行性小脑体征（2001）鉴定了 CACNA1A 基因中的杂合 5733C-T 转换，导致最后一个跨膜片段（IVS6）和成熟蛋白的细胞内 C 末端之间出现过早终止密码子（arg1820 至 ter；R1820X）。功能表达研究表明对通道电导有显性负效应。儒文索等人（2001）指出失神性癫痫和小脑变性的小鼠模型存在 CACNA1A 基因突变。

霍尔特曼等人（2002）报道了一个家庭，其中一对父亲和女儿患有特发性局灶性癫痫、2 型阵发性共济失调和偏头痛。其他四名家庭成员患有偏头痛，其中两人报告癫痫发作。霍尔特曼等人（2002）表明，他们的家庭中周期性神经系统疾病的同时发生与 Jouvenceau 等人提出的案例相似（2001）。

.0024 偏头痛、家族性偏瘫、1
脊髓小脑性共济失调 6，包括
CACNA1A、ILE1710THR

Kors 等人在一位患有家族性偏瘫性偏头痛（FHM1; 141500）和儿童期发病的小脑性共济失调（SCA6; 183086）的母亲和她的 2 个成年子女中（2004）在 CACNA1A 基因的外显子 33 中发现了一个杂合的 5405T-C 转变，导致该蛋白第四个结构域的跨膜片段 5 内发生 ile1710 到 thr（I1710T）的取代。科尔斯等人（2004）指出受影响的残基是高度保守的。除了 FHM1 和 SCA6 之外，这两个孩子还患有复杂的部分性和全身性强直阵挛性癫痫发作，这些癫痫发作孤立于 FHM 发作，并且仅限于儿童期。

.0025 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，CYS287TYR

在患有 2 型阵发性共济失调（EA2; 108500）和轻度基线共济失调的家庭受影响成员中，Wan 等人（2005）鉴定了 CACNA1A 基因外显子 6 中的 1096G-A 转换，导致该蛋白结构域 I 内跨膜片段 S5 和 S6 之间的假定 P 环中 cys287 到 tyr（C287Y）取代。该突变与蛋白质同一区域中的另一个突变 G293R（601011.0009）相邻。两种突变的功能表达研究表明，突变体通道表现出电流密度降低（野生型的 31% 至 35%），但通过冷却可以部分恢复。免疫荧光研究表明突变蛋白在内质网中积累。研究结果表明，这些突变导致了蛋白质的错误折叠和转移改变，从而导致质膜靶向缺陷。一旦在细胞表面表达，突变通道就能够传导电流，但生物物理特性发生改变。万等人（2005）假设 EA2 的发作性特征是由通道功能改变引起的，而发作间期特征是由蛋白质处理不当引起的，最终导致小脑神经元死亡。

.0026 发作性共济失调，2 型
CACNA1A，39.5-KB DEL

Riant 等人在患有 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）的 3 名家庭成员中（2008）在 CACNA1A 基因中发现了一个杂合的 39.5-kb 缺失，导致该基因的最后 16 个编码外显子被删除。缺失边界的序列分析表明缺失是通过 Alu 序列的同源重组产生的。

.0027 偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，ARG1347GLN

Stam 等人在 4 个患有家族性偏瘫性偏头痛 1（FHM1; 141500）的无关家庭的受影响成员中（2008）在 CACNA1A 基因的外显子 25 中发现了一个杂合的 4040G-A 转换，导致蛋白结构域 III 的 S4 片段中的 arg1347 到 gln（R1347Q）取代。单倍型分析排除了创始人效应。4个家庭中有3个的发病年龄在3岁以下。1个家庭中的2名患者也出现局灶性癫痫发作。斯塔姆等人（2008）指出，R1347Q 突变是与 FHM1 相关的第三种最常见的 CACNA1A 突变，仅次于 T666M（601011.0002）和 R583Q（601011.0018）。

.0028 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，146.1-KB DEL

Labrum 等人在患有 2 型阵发性共济失调（EA2; 108500）的 2 名家庭成员中（2009）在 CACNA1A 基因中发现了一个杂合的 146.1-kb 缺失，导致外显子 4 的缺失。外显子 4 编码结构域 I 的 S4 电压传感器片段，去除该外显子可能会对动力学参数产生有害影响，例如激活的电压依赖性。在 180 个正常对照染色体组中未检测到该缺失。

.0029 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，35.7-KB DEL

Labrum 等人在患有 2 型阵发性共济失调（EA2; 108500）的 4 代家庭的 8 名受影响成员中（2009）在 CACNA1A 基因中发现了一个杂合的 35.7-kb 缺失，导致外显子 6 缺失。在该家族的未受影响成员或一组 180 个正常对照染色体中未发现该缺失。

.0030 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，35.7-KB DUP

Labrum 等人在一名患有孤立性偶发性复视但无共济失调的索引患者中（2009）在 CACNA1A 基因中发现了一个杂合的 35.7-kb 重复，导致外显子 6 重复。据报道，患者的父亲患有典型的发作性共济失调 2 型（EA2; 108500）。在 180 个正常对照染色体组中未检测到重复。

.0031 发作性共济失调，2 型
CACNA1A，7.4-KB DEL

Labrum 等人在患有 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）的先证者中（2009）在 CACNA1A 基因中发现了一个杂合的 7.4-kb 缺失，导致外显子 27 缺失。在 180 个正常对照染色体组中未检测到该缺失。

.0032 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，86.1-KB DEL

Labrum 等人在患有 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）的先证者中（2009）鉴定出 CACNA1A 基因中的杂合 86.1-kb 缺失，导致外显子 20 至 38 缺失。在 180 个正常对照染色体中未检测到该缺失。

.0033 阵发性共济失调，2 型
CACNA1A，18.2-KB DEL

Labrum 等人在 2 名不相关的 2 型发作性共济失调（EA2; 108500）患者中（2009）鉴定了 CACNA1A 基因中的杂合 18.2-kb 缺失，导致外显子 39 至 47 缺失。在 180 个正常对照染色体组中未检测到该缺失。

.0034 偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，18.2-KB DEL

Labrum 等人在一名散发性偏瘫性偏头痛（FHM1; 141500）患者中（2009）鉴定了 CACNA1A 基因中的杂合 18.2-kb 缺失，导致外显子 39 至 47 缺失。在 180 个正常对照染色体组中未检测到该缺失。

.0035 发育性和癫痫性脑病 42
CACNA1A、GLU101GLN

在一名患有发育性癫痫性脑病 42（DEE42; 617106）的 4 岁男孩（患者 EG1371）中，Epi4K 联盟（2016）发现了一个从头杂合的 c.301G-C 颠换（c.301G-C, NM_023035） .2）在 CACNA1A 基因中，导致 glu101 替换为 gln（E101Q）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。他在 4 周大时出现强直性癫痫发作。脑电图显示婴儿癫痫伴迁移性局灶性癫痫发作（EIMFS）。

.0036 发育性和癫痫性脑病 42
CACNA1A、ALA713THR

在 2 名患有发育性癫痫性脑病 42（DEE42; 617106）的无关患者（患者 T23039 和 T24139）中，Epi4K Consortium（2016）在CACNA1A 基因，导致 ala713 替换为 thr（A713T）。一名患者的突变是从头发生的，另一名患者及其同胞（患者 T24629）的突变遗传自未受影响的母亲，她是该突变的体细胞嵌合体（母亲淋巴细胞中的突变负荷为 6.3%）。EPI4K 联盟和癫痫表型组/基因组计划（2013）在一名 DEE42 患者中也发现了相同的突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者在新生儿期曾出现癫痫发作。

.0037 发育性和癫痫性脑病 42
CACNA1A、ALA1511SER

在一名患有发育性癫痫性脑病 42（DEE42; 617106）的女孩（患者 EG1519）中，Epi4K 联盟（2016）在SLC1A2 基因，导致 ala1511 替换为 Ser（A1511S）。外显子组测序计划、千基因组计划或 ExAC 数据库中未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者在出生第一天就出现癫痫持续状态。