线形肌病 4； NEM4
帽状肌病 2，包括；CAPM2，包括
有证据表明线状肌病 4（NEM4） 和帽状肌病 2（CAPM2） 是由染色体 9p13 上原肌球蛋白 2 基因（TPM2; 190990） 的杂合突变引起。
有关线状肌病遗传异质性的讨论，请参阅 161800。
▼ 临床特征
唐纳等人（2002） 报道了一名患有线状肌病的女性，她在 12 岁时就出现行走困难。她患有轻度疾病，肢体不对称，面部和颈部屈肌轻度无力。她从 48 岁起就开始使用轮椅，51 岁时因呼吸道疾病去世。在第二个受影响的波斯尼亚家庭中，先证者是一名 4 岁男孩，从出生起就有喂养困难和严重肌张力低下的症状。他的运动发育迟缓，但能够行走。他受影响的母亲一直无法跑步。她有不对称的肢体受累、肌病面容、高弓腭和颈屈肌无力。儿子的一项肌肉活检显示 1 型纤维占主导地位，与线状肌病一致，但线状杆的发现是模棱两可的；然而，唐纳等人（2002） 指出，受影响的患者体内的线虫棒数量可能存在很大差异。
塔吉沙尔吉等人（2007） 报道了一名 66 岁的妇女和她 35 岁的女儿患有先天性缓慢进行性肌无力。两人均患有新生儿肌张力低下，分别伴有呼吸功能不全和喂养困难、运动里程碑延迟以及发病时中度近端肌无力，随后进展为远端肌无力。其他特征包括面部双侧瘫痪伴上睑下垂、长而窄的脸、高弓腭、小颌畸形以及夜间通气不足导致的通气能力受限。两人的血清肌酸激酶均正常。2.5 岁时的女儿和 32 岁时的母亲的肌肉活检显示较小的 1 型纤维和纤维尺寸变化，没有夹杂物。26 岁时，女儿的肌肉活检显示，其呈帽状结构，由杂乱的肌原纤维和与纤维其余部分明显分界的增厚 Z 带组成。没有线状杆状体。57 岁时，对母亲进行的重复活检显示，肌膜下有许多帽状结构内的线状杆，以及许多不规则的红色纤维，其中聚集着异常线粒体。
莫克贝尔等人（2013） 报道了来自 5 个不相关家庭的 8 名患有线状肌病的患者，他们都携带相同的杂合 TPM2 突变（K7del; 190990.0009）。最常见的表现是在婴儿期或幼儿期影响远端和近端关节的关节挛缩，尽管来自 1 个家庭的 3 名患者在出生时就出现了肘部、膝盖和脚踝的先天性挛缩。大多数儿童步态笨拙，许多儿童需要松开跟腱。许多患者还出现下颌、长指屈肌、肩膀和臀部挛缩。大多数患者在青少年或成年时出现下肢近端肌无力，部分患者还出现上肢近端肌无力。两名患者在成年后期失去了行走能力。仅 1 名患者出现全身性肌肉张力亢进。所有患者的心脏功能均正常。肌酸激酶通常升高。肌肉活检显示线状体，通常伴有肌膜下积聚，肌纤维大小变化，以及 1 型纤维占主导地位和萎缩。三个活组织检查显示线粒体密度降低的核心样区域。
戴维森等人（2013） 报道了 4 个不相关的家庭患有与上肢和下肢远端挛缩相关的先天性肌病。在第一个家庭中，跨越3代的5名男性在童年时期就出现下肢远端无力和萎缩，导致步态不稳定。这种疾病是进行性的，最终导致最年长的患者失去行走能力。此外，受影响的个体有手腕和跟腱挛缩、假屈指和张口困难（牙关紧闭）。肌肉活检显示肌病的纤维尺寸、萎缩性和肥厚性纤维、线状杆、帽结构和核心样破坏的变化增加，如氧化染色所证明的。其他 3 个家族（家族 2、家族 3 和家族 4）的表型类似于 DA7（158300），但下颌张开受限，但遗传分析排除了 MYH8 基因（160741） 的突变。特征包括运动发育迟缓、儿童期发病的步态困难、肌肉无力和萎缩、以及随着疾病进展而出现的远端挛缩。严重程度各不相同；只有部分患者失去孤立行走能力。其他更多变化的特征包括近端挛缩、脊柱后凸以及躯干和颈部较短。血清肌酸激酶有时升高，肌肉活检显示肌病改变，包括萎缩纤维、1型纤维优势、内部细胞核、纤维化、线状杆，有时氧化染色显示核心或小核心样区域。来自4个家族的所有患者均携带相同的TPM2基因杂合突变（Kdel7；190990.0009）。
帽子肌病2
菲兹安斯卡等人（1981） 首先描述了一名患有先天性肌病的 7 岁男孩的帽状肌病。他从不走路，并表现出全身肌肉萎缩和虚弱。其他特征包括高拱腭、窄脸、拉长的漏斗胸、脊柱前凸和脊柱后侧凸。骨骼肌活检显示纤维尺寸变化，约 70% 的纤维含有 PAS 阳性物质，在纤维外围部分的纤维周围形成部分环：所谓的“帽”。帽子的 ATP 酶染色呈阴性。电子显微镜显示肌原纤维排列异常，肌节模式异常，Z 线不规则或呈流动状。菲兹安斯卡等人（1981） 假设肌肉蛋白的融合和合成存在缺陷。
莱托卡里等人（2007） 报道了一名 36 岁男子自幼肌肉无力。他的运动发育迟缓，永远无法跑步。11 岁时，他出现肌病面容、构音障碍、脊柱前凸、肌肉体积小和全身肌肉无力。33 岁时，他出现急性呼吸功能不全并伴有肺炎。其他特征包括高拱腭和上睑下垂。儿童和成人的骨骼肌活检显示纤维类型不相称，其中 I 型纤维萎缩，II 型纤维肥大，IIb 型纤维缺失，帽状肌原纤维病变主要发生在原肌球蛋白染色呈阳性的 I 型纤维中。电子显微镜显示肌膜下区域发生改变、肌原纤维方向紊乱、Z 线延伸增厚，并伴有一些短棒状结构。莱托卡里等人（2007） 指出帽状肌病与线状肌病的相似之处。
奥尔森等人（2008）报道了 3 名无关的帽肌病患者。尽管表型严重程度各不相同，但所有人都在婴儿期出现肌张力低下，并在儿童期表现出行走和跑步困难。其他特征包括脊柱后凸、高尔斯征、翼状肩胛骨和肺活量下降。骨骼肌活检显示 1 型纤维、帽结构和粗糙不规则肌原纤维间网络的均匀性。未鉴定出线状杆状体。作者指出，只有一名患者通过电子显微镜才发现了帽结构，而另一名患者则在成年后的第二次活检中才发现了帽结构。
克拉克等人（2009）报道了一名14岁的澳大利亚女孩，她自婴儿期起就有肌张力低下的病史，运动发育迟缓，跑步缓慢。她有全身肌肉萎缩和无力，特别是近端肌肉，以及反射减退。其他特征包括轻度面部无力、鼻音、高腭弓、瘦长脸和轻度小颌畸形。心脏检查显示收缩功能下降，射血分数为42%，轻度二尖瓣脱垂，主动脉根部边缘扩张。她还患有中枢性通气不足和限制性肺病，并伴有用力肺活量下降。10 岁时的骨骼肌活检显示纤维类型变异，她得到了先天性纤维类型不平衡（CFTD; 255310） 的初步诊断，即排除诊断。然而，后来发现大约 4% 的纤维有帽，导致最终的组织学诊断为帽肌病。1 型纤维占优势。电子显微镜显示不规则且增厚的 Z 线，并且帽中含有杂乱的细丝。没有观察到经典的线状杆状体。克拉克等人（2009） 指出，该患者的心脏受累是一个不寻常的发现。
▼ 遗传
Mokbel 等人报道的线状肌病在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
在一名患有儿童期发病的线状肌病的女性中，Donner 等人（2002） 鉴定了 TPM2 基因中的杂合突变（190990.0002）。在另一个波斯尼亚裔家庭中，他们在母亲和儿子的 TPM2 基因（190990.0003） 中发现了杂合突变。唐纳等人（2002） 评论说 TPM2 基因突变是线形肌病的一个不常见原因。
塔吉沙尔吉等人（2007） 在患有线状肌病的母女中发现了杂合 TPM2 突变（190990.0005）。
莱托卡里等人（2007） 在一名帽状肌病患者中发现了 TPM2 基因（415delGAG; 190990.0006） 的杂合缺失。Ohlsson 等人在 3 名无关的帽状肌病患者中进行了研究（2008）鉴定了TPM2基因中的3种不同的从头杂合突变（参见例如190990.0007和190990.0008）。研究结果证实TPM2突变可引起帽肌病。
克拉克等人在患有帽状肌病的女孩中（2009） 鉴定出 TPM2 基因中的杂合 415delGAG 突变。
Mokbel 等人在来自 5 个不相关家庭的 8 名 NEM4 患者中（2013） 在 TPM2 基因中发现了相同的 3-bp 缺失（lys7del, K7del; 190990.0009）。2个家系的遗传模式符合常染色体显性遗传；该突变被怀疑是在另外 3 个家庭中从头发生的。对转染突变的患者肌肉和分化肌管的研究表明，突变蛋白很难融入肌节，并可能在线虫体中积累，并以显性失活的方式干扰野生型。患者肌纤维具有正常的力产生，但在运动测定中对钙的敏感性增加。该突变蛋白还表现出与肌动蛋白的结合亲和力降低以及聚合成长原肌球蛋白丝的能力降低。莫克贝尔等人（2013） 指出，关节挛缩是这些患者最突出的临床特征，并且 1 名患者存在肌张力过高。这些发现表明，关节挛缩可能是由于肌肉松弛受损和肌肉缓慢缩短的趋势造成的。成年期进行性肌肉无力可能是由于细胞应激导致的肌肉退化和细胞凋亡共同导致的。
戴维森等人（2013） 在 4 个 NEM4 家族受影响成员中发现了一个杂合 K7del 突变，该突变与远端关节弯曲和下颌张开受限相关。全外显子组测序发现1个家系突变，并经Sanger测序证实与该疾病分离；其他家族的突变是通过候选基因检测发现的。分子模型预测，该突变将改变 TPM2 与其他蛋白质之间的蛋白质-蛋白质结合，并扰乱 TPM2 二聚体的头尾聚合。发育中的斑马鱼中突变的表达表明，突变蛋白没有正确定位在细丝区室中，并改变了肌节长度，表明它损害了肌节结构。在突变肌纤维中观察到 α-辅肌动蛋白的膜周积聚区域，这与线形肌病的发现一致。这些发现将先天性肌病与远端关节弯曲的表型统一起来（DA1A；108120）。
