错配修复癌症综合征 1； MMRCS1

体质失配修复缺陷综合征；CMMRDS
错配修复缺陷
MMR 缺陷
儿童癌症综合征
脑肿瘤息肉病综合征 1；BTPS1
BTP1 综合征
特科特综合征

有证据表明错配修复癌症综合征 1（MMRCS1） 是由染色体 3p22 上错配修复（MMR） 基因 MLH1（120436） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

错配修复癌症综合征（MMRCS）是一种罕见的常染色体隐性儿童癌症易感综合征，有4种主要肿瘤类型：血液恶性肿瘤、脑/中枢神经系统肿瘤、结直肠肿瘤和多发性肠息肉，以及其他恶性肿瘤包括胚胎肿瘤和横纹肌肉瘤。许多患者表现出类似 I 型神经纤维瘤病（NF1; 162200） 的体征，特别是多发牛奶咖啡斑（Baas 等人的总结，2013）。

Wimmer 和 Etzler（2008） 对错配癌症修复综合征进行了回顾，并指出其患病率可能被低估。

错配修复癌症综合征的遗传异质性

MMRCS2（619096） 是由染色体 2p21-p16 上的 MSH2 基因（609309） 突变引起的。MMRCS3（619097） 是由染色体 2p16 上的 MSH6 基因（600678） 突变引起的。MMRCS4（619101） 是由染色体 7p22 上的 PMS2 基因（600259） 突变引起的。

家族性腺瘤性息肉病（FAP; 175100） 是一种由 APC 基因杂合突变引起的常染色体显性遗传疾病，患者也可能发展为脑肿瘤或结肠外恶性肿瘤，从而导致类似的临床表型。

MMR 基因的杂合突变导致遗传性非息肉病性结直肠癌（参见，例如，HNPCC1, 120435）。

▼ 临床特征

特科特等人（1959）报道了一对兄妹患有与结肠息肉相关的中枢神经系统恶性肿瘤。弟弟患有脊髓髓母细胞瘤和结直肠腺癌；姐姐患有多形性胶质母细胞瘤和垂体腺瘤。父母是第三代堂兄弟姐妹，表明常染色体隐性遗传（Turcot，1961）。特科特（Turcot） 是一名法裔加拿大人，他的名字发音时带有一个不发音的终结符“t”。

Yaffee（1964） 描述了一位患有加德纳综合征（见 175100）的患者，这是一种具有结肠外表现的 FAP 变体，他的叔叔“死于特科特综合征”。该报告表明，这两种表型相似，可能会被混淆。

鲍曼等人（1969）报道了一个家庭，其中一个兄弟、两个姐妹，可能还有另一个兄弟患有以常染色体隐性方式遗传的神经胶质瘤和结肠息肉病。作者将其称为“神经胶质瘤-息肉病综合征”。

Everson 和 Fraumeni（1976） 描述了 2 名同胞死于与肝脏局灶性结节性增生和牛奶咖啡斑相关的多形性胶质母细胞瘤。一名同胞在 22 岁时切除了 4 个腺瘤性乙状结肠息肉。尸检时未发现更多结肠息肉。

伊藤等人（1979）描述了两姐妹，她们是表亲父母所生，患有恶性脑肿瘤和结肠息肉病。一位姐妹在 19 岁时出现多发性结肠息肉，并接受了结肠切除术。22 岁时，她患上了左额叶 3 级星形细胞瘤，最终去世。她有几家牛奶咖啡店。妹妹17岁时被发现患有结肠腺瘤，包括2个大息肉腺癌和14个小原发性胃癌，均为印戒细胞型。她接受了全胃切除术和全结肠切除术。她有几个牛奶咖啡斑点和 3 个小脂肪瘤。21岁时，她被发现患有右颞叶3级星形细胞瘤，最终去世。颌骨的全景X光片和骨骼的放射学检查显示没有提示加德纳综合征的异常。

通过对自己的案例和文献中的案例的研究，Itoh 等人（1979） 得出结论，Turcot 综合征中的息肉数量比 FAP 中的息肉要少一些，但尺寸通常较大。在Turcot综合征中，直径超过3cm的息肉占所有息肉的比例常常超过1%，但在FAP中通常低于0.2%。作者收集了 12 个家庭以及几例非家族性特科特综合征病例的报告。Bussey（1975） 提到了 FAP 的隐性形式。伊藤等人（1979）观察了这种明显类型的病例，发现息肉病在数量和大小方面属于Turcot型。

Michels 和 Stevens（1982） 报道了一名 22 岁女性，她在 17 岁时患有多发性结肠息肉病，需要进行结肠切除术，在 18 岁时首次出现头皮多发性基底细胞癌，在 19 岁时出现脑桥神经胶质瘤，并在左后顶叶区域，结肠的第二原发性肿瘤或转移性腺癌；结肠标本中发现浸润性腺癌。她的背部和手臂上也有多处色素病变。一位姐姐在 8 岁时死于脑胶质瘤。作者推测其为常染色体隐性遗传。

李等人（1983） 报道了一名妇女在 31 岁时患上结肠息肉病和结肠癌，并在 37 岁时患上星形细胞瘤。她的兄弟和姐妹分别在 18 岁和 33 岁时死于星形细胞瘤。脑肿瘤放疗后 3 个月出现进行性中性粒细胞减少症，治疗 19 个月后出现急性粒单核细胞白血病，表明存在放射敏感性。3 个实验室对培养的皮肤成纤维细胞的研究表明，早期传代培养（6 至 10 次倍增后）有轻微但显着的放射敏感性，但后期传代培养（21 至 29 次倍增后）没有异常。放射敏感性细胞的选择性体外损失可能是后来传代培养正常化的原因。

Van Meir（1998）在回顾Turcot综合征病例时发现，非FAP胶质母细胞瘤患者在26岁之前发病，平均生存期为27个月，比散发性胶质母细胞瘤的生存期更长。

里卡多内等人（1999） 报道了 3 名土耳其同胞在很小的时候就患上了血液恶性肿瘤，其中 2 人表现出 NF1 的症状。所有 3 名儿童均在 3 岁时被诊断患有血液恶性肿瘤（2 名白血病，1 名非霍奇金淋巴瘤）。其中 2 名儿童有超过 10 个牛奶咖啡斑，1 名儿童有 2 处纤维瘤性皮肤肿瘤。

汉密尔顿等人（1995） 分析了在 2 个登记处发现的 14 个具有“Turcot 综合征”临床名称的家族，该家族最初由 Turcot 等人描述（1959）。对 Turcot 等人报道的 1 例胶质母细胞瘤和直肠腺瘤尸检切片的研究（1959） 显示了遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC；参见 120435） 的 DNA 复制错误特征。错配修复（MMR） 突变患者的组织样本显示 DNA 复制错误。被归类为患有息肉病的 12 个家庭中，有 10 个被发现具有 APC 基因杂合突变（611731），表明他们患有家族性腺瘤性息肉病（FAP；参见 175100），并伴有脑肿瘤的结肠外表现，主要是髓母细胞瘤（占 79%） ）。

巴斯等人（2013） 报道了 3 名无关的儿童患有 MMRCS 和大脑结构异常。患有 MMRCS1 的患者 2 是一名男孩，父母是波利尼西亚人，他首先患有多形性胶质母细胞瘤，后来发展为 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤。他在治疗结束时死于败血症。脑成像显示胼胝体近乎完全发育不全、半球间和脑内囊肿以及右侧皮质下和脑室周围异位。人们还注意到他拥有多家牛奶咖啡店。早期发育里程碑被推迟。母亲的结直肠癌家族史呈阳性。有关其他 2 名患者的讨论，请参阅 MMRCS4（619101）。

巴克里等人（2014） 建立了国际儿童体质错配修复缺陷（CMMRD） 联盟，并收集了 14 个家庭的全面临床和遗传数据。总体而言，23 名 MMRCS 儿童中有 22 名（96%） 出现了 40 种不同的肿瘤。脑肿瘤是最常见的癌症（48%），其次是胃肠道肿瘤（32%）和血液恶性肿瘤（15%）。在中枢神经系统肿瘤中，最常见的类型是高级别胶质瘤（74%），其次是髓母细胞瘤/PNET（10%）和低级别胶质瘤（16%）。所有患有 MMRCS 的孩子都有牛奶咖啡点。其他皮肤表现包括色素沉着不足和腋窝雀斑。

▼ 诊断

维默等人（2014） 根据肿瘤类型和其他特征，如异常皮肤色素沉着、脑畸形、继发性儿童肿瘤和家族史，提出了一个 3 点评分系统，用于儿童或年轻癌症患者疑似 MMRCS 诊断。

巴克里等人（2014） 对 26 个可用肿瘤进行了 4 种错配修复蛋白（MLH1, 120436；PMS2, 600259；MSH6, 600678；MSH2, 609309）的肿瘤免疫组织化学（IHC），发现来自种系的所有 17 个肿瘤中相应的 MMR 蛋白丢失MMRCS 患者。此外，通过 IHC 筛选瘤内正常组织染色呈阴性，这与 MMRCS 的遗传确认相关。巴克里等人（2014） 得出结论，IHC 在诊断相应基因的错配修复缺陷方面具有 100% 的敏感性和特异性。相比之下，与 IHC 相比，28 个肿瘤和配对正常组织的 MSI 作为诊断工具既不敏感也不特异（p 小于 0.0001）。

巴克里等人（2014） 建议采用以下方法来诊断疑似 MMRCS 的个人和家庭。对于 18 岁以下的儿童，如果有（1） 牛奶咖啡斑且有家族近亲史，或（2） 牛奶咖啡斑且家庭成员患有 MMRCS 相关肿瘤，他们建议对下列物质进行 IHC 染色：肿瘤或正常组织有 4 种 MMR 蛋白。阴性染色应促使基因检测启动监测方案并为家庭成员提供咨询。

▼ 遗传

MMRCS 以常染色体隐性遗传模式遗传（Wimmer 等人，2014 年总结）。

在一项针对 14 个家庭的国际儿童 MMRCS 联盟研究中，Bakry 等人（2014） 发现癌症的外显率异常高。转介至该联盟后，23 名 MMRCS 患者中有 4 名未受影响；然而，在研究期间，其中3人被诊断出患有肿瘤。MMRCS 儿童的家族史不是林奇综合征（120435） 的典型家族史，因为成年家庭成员中很少报告癌症。成人 Lynch 相关肿瘤仅在 14 个家庭中的 2 个中观察到，而 MMRCS 相关肿瘤在所有家庭中均可见（p = 0.0007）。在参与研究的 28 名父母中，只有 1 位（母亲）有癌症病史。母亲 25 岁时死于不明脑瘤，但根据多代近亲的家族史，她可能也患有 MMRCS。

▼ 临床管理

在一项儿童 MMRCS 联盟研究中，Bakry 等人（2014） 使用了 Durno 等人之前报道的 MMCRS 监测方案（2012）。该方案包括每半年进行一次脑部 MRI、每年进行一次胃肠道内窥镜检查以及每 4 个月进行一次血液检查，包括全血细胞计数、ESR 和 LDH。共检测出39例无症状病灶，其中恶性胶质瘤2例、胃肠道癌2例、胃肠道息肉病6例。所有肿瘤都适合完全切除。在平均 61 个月的随访中，所有参与监测方案的患者均存活。

▼ 测绘

托普斯等人（1992） 提出证据表明导致 Turcot 综合征的基因与 APC 不等位：患有 Turcot 综合征的兄弟姐妹在 5q21-q22 区域具有完全不同的 RFLP 单倍型；此外，未受影响的姐妹与受影响的兄弟具有相同的 5q 单倍型。

▼ 命名法

“Turcot 综合征”通常是指结直肠息肉病和中枢神经系统原发性肿瘤的组合（Hamilton 等，1995）。特里姆巴斯等人（2001） 和奥斯特加德等人（2005） 指出，Turcot 综合征的最初定义可能过于严格，并建议 MMR 基因双等位基因突变的完整表现包括早发性血液系统恶性肿瘤和提示 I 型神经纤维瘤病的牛奶咖啡斑的额外发现。

几位作者观察到了两类主要的所谓“特科综合征”。Itoh和Ohsato（1985）指出，Turcot最初病例中所见的结肠病变具有常染色体隐性遗传和多发性结肠息肉（多达100个）的特征，其中一些直径超过3厘米；息肉经常在生命的第二个和第三个十年出现恶变。一组不同的患者表现出多发性小结肠息肉的常染色体显性遗传，类似于典型的家族性腺瘤性息肉病（FAP；参见 175100）；这些患者的中枢神经系统肿瘤似乎是额外的偶然发生。由于相似的表型，患有脑肿瘤的FAP患者在过去有时被称为患有“Turcot综合征”（参见例如Lewis等人，1983年和Lasser等人，1994年）。

马斯特罗纳尔迪等人（1991） 以及 Dupuis 和 Verellen-Dumoulin（1995） 还确定了 2 种不同的综合征，包括息肉病和中枢神经系统肿瘤。一种显示息肉和神经胶质瘤的常染色体隐性遗传，以中枢神经系统肿瘤为主要特征；这个群体包括特科特等人的原始亲属（1959）。另一组显示常染色体显性 FAP 伴 CNS 肿瘤（通常为髓母细胞瘤）作为结肠外表现。与FAP相比，Turcot综合征的结肠息肉发生较早，数量较少，体积较大，恶变较早。

帕拉夫等人（1997） 还提出，Turcot 综合征，他们称之为“脑肿瘤息肉病（BTP） 综合征”，可以分为 2 个不同的实体。BTP综合征1型患者早期发病为恶性胶质瘤和结直肠腺瘤，无息肉；这些是非 FAP 案例。这些患者的肿瘤表现出与 DNA 错配修复基因突变一致的 DNA 复制错误。相比之下，2 型 BTP 综合征包括患有中枢神经系统肿瘤的 FAP 家族患者。这些患者具有种系 APC 突变，易患脑肿瘤。风险分析显示 FAP 患者髓母细胞瘤的发病率增加。相比之下，在散发性神经胶质瘤或髓母细胞瘤中未发现 APC 突变。

▼ 分子遗传学

汉密尔顿等人（1995） 研究了 14 个在 2 个登记处发现的具有“Turcot 综合征”临床名称的家族，该家族最初由 Turcot 等人描述（1959）。对 Turcot 等人报道的 1 例胶质母细胞瘤和直肠腺瘤尸检切片的研究（1959） 显示了 HNPCC 的 DNA 复制错误特征。特科特最初受试者的 DNA 无法获得，而且由于已知受影响的家庭成员都不在世，因此无法确定突变状态。在第 14 个家族中，一名患有胶质母细胞瘤和结直肠癌的个体的 MLH1 基因（120436.0003） 发生突变。来自 MMR 突变患者的组织样本显示 DNA 复制错误。12个息肉病家族中有10个被发现存在APC基因杂合突变，这表明他们患有FAP，并伴有脑肿瘤的结肠外表现，主要是髓母细胞瘤（占79%）。

里卡多内等人（1999） 报道了 3 名土耳其同胞在很小的时候就患上了血液恶性肿瘤，其中 2 人表现出 NF1 的症状。全部都是 MLH1 基因突变的纯合子（120436.0010）。所有 3 人均在 3 岁时被诊断出患有血液恶性肿瘤。父母早年都患有结肠癌。后代的表型与错配修复癌症综合征一致。

MMR 基因的缺陷与肿瘤 DNA 中的微卫星不稳定性（MSI） 有关。一种系统将 MSI 分为 A 型（由较小的等位基因位移定义）和 B 型（由相对较大的等位基因位移定义）。Giunti 等人使用 5 个单核苷酸标记组来分析 MSI（2009） 发现 34 个儿童神经胶质瘤样本中只有 2 个具有与 MSI 一致的不稳定标记物。这两种肿瘤都是多形性胶质母细胞瘤，并且两名患者都有错配修复癌症综合征的家族史。遗传分析发现 1 名患者的 PMS2 基因存在复合杂合突变，另一名患者的 MLH1 基因存在杂合突变；在第二名患者中未发现第二个 MLH1 突变。与组成 DNA 相比，两种肿瘤的等位基因均显示出较小的变化，差异范围为 1 至 2 bp。1 名患者患病姐妹的结直肠肿瘤显示出较大的 B 型 MSI。朱蒂等人（2009） 指出，与神经胶质瘤相比，结直肠癌通常具有更高程度的不稳定性，这可能是因为与神经元相比，肠道细胞的细胞更新率更高。研究结果表明，在儿童神经胶质瘤中发现 A 型 MSI 可能是特科特综合征的一个指标。

波利等人（2007） 在 15 名患有超过 1 种癌症的儿童中，有 2 名发现了双等位基因种系错配修复基因缺陷。在一名患有胶质母细胞瘤、肾母细胞瘤和牛奶咖啡斑的 4 岁男孩中，他们鉴定出了 MLH1 基因（120436.0027；120436.0028） 2 个突变的复合杂合性。他的父母均来自患有 HNPCC2（609310） 的家庭，各自都有各自的突变杂合子。波利等人（2007） 还研究了一名患者，其多种癌症和正常组织缺乏 MSH6 染色（600678）；请参阅 MMRCS3（619097）。

Baas 等人在一名患有 MMRCS1、胼胝体发育不全和灰质异位的男孩（患者 2）中（2013） 在患者的 MLH1 基因中发现了纯合错义突变（L73R; 120436.0034）。

修饰基因

菊池等人（1993） 在 2 名神经胶质瘤-息肉病综合征患者中发现 TP53（191170） 基因的保守区域（外显子 5-9）没有体质异常，但确实在肿瘤中发现了 TP53 基因的孤立改变，这表明 TP53可能在疾病的进展中发挥作用，但在疾病的发生中不起作用。

王等人（2003） 证明 NF1 基因的体细胞突变在 MMR 缺陷细胞中更常见。他们在 10 个具有微卫星不稳定性的肿瘤细胞系中观察到 5 个发生 NF1 改变，而 5 个 MMR 丰富的肿瘤细胞系中没有一个发生改变。在 2 个表现出微卫星不稳定性的原发性肿瘤中也检测到体细胞 NF1 突变。