蛋白质酪氨酸激酶SYK；SYK

脾酪氨酸激酶

HGNC 批准的基因符号：SYK

细胞遗传学定位：9q22.2 基因组坐标（GRCh38）：9:90,801,600-90,898,549（来自 NCBI）

▼ 说明

SYK 基因编码在免疫细胞和胃肠粘膜上皮细胞中表达的蛋白质酪氨酸激酶。它在免疫受体和其他细胞表面受体下游的细胞内免疫信号级联中发挥着重要作用。特别是，SYK 是 B 细胞发育和功能的重要调节因子，也是 B 细胞受体（BCR）介导的信号传导的调节因子（Wang et al., 2021 和 Aksentijevich, 2021 总结）。

▼ 克隆与表达

相对分子质量为72,000的猪蛋白酪氨酸激酶SYK首次被描述为主要在脾脏和胸腺中表达的蛋白质（Zioncheck等，1988）。核苷酸和推导的氨基酸序列表明SYK是非受体型激酶家族的一员（Taniguchi et al., 1991）。Muller等人（1994）克隆了人类同源物。他们发现了一个 1,890 bp 的开放解读码组，编码 630 个氨基酸的蛋白质，而猪 SYK 编码 628 个氨基酸。在人蛋白中，N端SH2结构域跨越氨基酸10-102，C端SH2结构域跨越氨基酸163-254，激酶结构域包括氨基酸366-621。在氨基酸水平上，人和猪SYK的总体相似度为93%。激酶结构域的相似性最高。

▼ 基因功能

Toyabe等人（2001）确定T细胞亚群可以表达高水平的SYK，并部分补偿ZAP70缺陷患者的T细胞功能丧失（176947）。

SYK 是一种在造血细胞中广泛表达的蛋白质酪氨酸激酶。它参与将激活的免疫受体与介导多种细胞反应（包括增殖、分化和吞噬作用）的下游信号事件偶联。据报道，上皮来源的细胞系中存在 SYK 表达。Coopman et al.（2000）表明SYK普遍表达于正常人乳腺组织、良性乳腺病变和低致瘤性乳腺癌细胞系中。然而，SYK mRNA 和蛋白质在侵袭性乳腺癌组织和细胞系中含量较低或检测不到。将野生型 SYK 转染到 SYK 阴性乳腺癌细胞系中，可显着抑制无胸腺小鼠的肿瘤生长和转移形成。相反，在 SYK 阳性乳腺癌细胞系中过度表达激酶缺陷型 SYK 会显着增加其肿瘤发生率和生长。重新引入 SYK 对肿瘤生长的抑制似乎是异常有丝分裂和胞质分裂的结果。Coopman等人（2000）提出SYK是上皮细胞生长的有效调节剂和人类乳腺癌的潜在肿瘤抑制因子。

Inatome et al.（2001）发现人脐静脉上皮细胞（HUVEC）在细胞生长过程中以及血清剥夺后对血清的反应中SYK表达增加。SYK 的猪激酶缺失突变体在 ATP 结合位点上携带点突变，当转染到 HUVEC 细胞中时，会抑制增殖和存活。缺失激酶突变体的过表达抑制了ERK（EPHB2；600997）在这些细胞中激活，而野生型猪 SYK 的过度表达诱导 ERK 激活。Inatome等人（2001）认为SYK在内皮细胞生长和存活以及ERK信号通路中发挥作用。

Siegel等人（2006）利用流式细胞术、Western blot和RT-PCR分析表明，小鼠缺乏Ocab（POU2AF1；601206）的骨髓 B 细胞分布发生改变，前 B 细胞受体分化和信号传导受损。定量 PCR 和免疫印迹分析显示 Ocab -/- 细胞中 Syk 表达减少。免疫荧光和免疫沉淀分析表明Syk和Ocab共定位于细胞质中并直接相互作用。Siegel et al.（2006）提出，与其他 OCAB 靶基因的失调一起，SYK 的调节改变可能有助于解释 B 细胞发育中观察到的缺陷程度，包括前 B1 到前 B2 的转变，和 Ocab -/- 小鼠的免疫反应。

Gross et al.（2009）证明，酪氨酸激酶Syk在多个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）偶联的真菌模式识别受体的下游运行，控制着细胞后pro-IL1-β（147720）的合成和炎症小体的激活。白色念珠菌刺激。虽然用于 pro-IL1-β 合成的 Syk 信号传导选择性地使用 Card9（607212）途径，但真菌激活的炎性体涉及活性氧的产生和钾的流出。Syk 的基因缺失或药理学抑制选择性地消除了白色念珠菌的炎症小体激活，但不能消除鼠伤寒沙门氏菌或细菌毒素尼日利亚菌素等炎症小体激活剂。Nlrp3（606416）被鉴定为关键的NOD（见605980）样受体家族成员，可将真菌识别信号转导至炎性体转换因子Asc（PYCARD; 606838）半胱天冬酶-1（CASP1; 147678）激活和pro-IL1-β加工。Gross等人（2009）表明Nlrp3缺陷小鼠对白色念珠菌感染高度敏感，这与Nlrp3炎症小体在抗真菌免疫中的重要作用相一致。因此，Gross等人（2009）得出结论，他们的结果证明了真菌感染后IL1-β产生的分子基础，并确定了Nlrp3炎症小体在哺乳动物宿主体内防御中的关键功能。

Lee et al.（2012）表明，非典型（即非结核性）脓肿分枝杆菌（Mabc）通过dectin-1（CLEC7A）强力激活人巨噬细胞中的NLRP3炎症小体；606264）/SYK依赖性信号传导和细胞质支架蛋白SQSTM1（601530）。Mabc 诱导 IL1B（147720）、CAMP（600474）和 DEFB4（DEFB4A）表达需要 dectin-1 和 TLR2（603028）；602215）。Dectin-1 依赖性 SYK 信号传导（而非 MYD88（602170）信号传导）导致 CASP1 激活并通过钾流出依赖性 NLRP3/ASC 炎性体分泌 IL1B。Mabc 诱导的 SQSTM1 表达也与 NLRP3 炎症小体激活密切相关。Lee等人（2012）得出结论，NLRP3/ASC炎性体对于Mabc感染的抗菌反应和先天免疫至关重要。

▼ 测绘

Ku等（1994）利用同位素原位杂交证明，人类的SYK基因位于9q22，小鼠的染色体位于13号。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷 82 伴有全身炎症

5个无血缘关系家族的6名免疫缺陷82患者，伴有全身炎症（IMD82; 619381），Wang et al.（2021）鉴定了 SYK 基因中的杂合错义突变（参见例如 S550Y, 600085.0001；S550F，600085.0002；和P342T，600085.0003）。前2个家族的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；随后的突变（P342T、M450I 和 A353T）是通过在具有相似表型的较大患者群体中筛选 SYK 变异来鉴定的。大多数变异并不存在于多个公共数据库中，包括 gnomAD，尽管在较晚发病的患者中发现的 2 个变异在 ExAC 或 gnomAD 中以低频率存在。该突变在 2 名患者中从头发生，并由家庭 2 中受影响的父母遗传；2例患者（患者5和6）无法确定遗传模式。转染 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，所有错义突变均导致 SYK tyr525-526 磷酸化显着增加，这与组成型激活和功能获得效应一致。这与刺激后 ERK（见 601795）磷酸化增加和 NFKB（见 164011）活性增强所测量的下游信号传导增强有关。同样，在人 SW480 人结肠上皮细胞中也观察到信号传导和细胞因子产生增加，这些细胞受到来自酵母聚糖和凝乳多糖的微生物相关 β-（1,3）-葡聚糖表面分子的刺激。尽管 SYK 不在 T 细胞中表达，但对 1 名患者来源的 T 细胞的研究表明，T 细胞区室发生了继发性改变，例如 CD4:CD8 比率降低、CD4 和 CD8 记忆 T 细胞增加以及某些细胞因子的频率增加-分泌细胞亚型。许多细胞异常可以通过抑制 SYK 的福斯塔替尼治疗来挽救。具有直系同源 Syk 突变的小鼠表现出相似的表型（参见动物模型），但不存在胃肠道炎症，这在人类患者中很突出。作者认为，人类肠道炎症需要接触微生物。

在癌症发展中的作用

张等人（2012）表明，视网膜母细胞瘤（180200）基因组是稳定的，但多种癌症途径可以通过表观遗传学方式解除调控。为了鉴定与视网膜母细胞瘤中RB1（614041）缺失相关的突变，Zhang等人（2012）对视网膜母细胞瘤进行了全基因组测序。总体突变率很低；RB1 是唯一已知的突变癌症基因。张等人（2012）随后评估了RB1在基因组稳定性中的作用，并考虑了癌症通路失调的非遗传机制。例如，原癌基因 SYK 在视网膜母细胞瘤中表达上调，并且是肿瘤细胞存活所必需的。用小分子抑制剂靶向 SYK 可在体外和体内诱导视网膜母细胞瘤肿瘤细胞死亡。因此，Zhang et al.（2012）得出结论，视网膜母细胞瘤可能由于关键癌症途径的表观遗传失调而快速发展，这是RB1缺失的直接或间接结果。

▼ 动物模型

Colucci等人（2002）指出，ZAP70突变的人类有T细胞免疫缺陷，缺乏Zap70的小鼠会阻碍T细胞发育，而缺乏Syk的小鼠会出现B细胞发育障碍。NK 细胞表达这两种分子，它们与基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）相关。Colucci 等人（2002）使用 Zap70 和 Syk 均缺陷的小鼠观察到 NK 细胞活性与野生型小鼠相当。突变细胞表达Nkg2d（602893），并且能够在体外和体内裂解有或没有Nkg2d配体的靶标。然而，野生型细胞（而非双缺陷细胞）对 CD16（146740）和 Ly49d（参见 604274）交联做出反应，细胞毒性增加，表明这 2 个 ITAM 受体在突变细胞中无法发出信号。PI3K（参见 601232）或 Src 激酶的抑制剂可阻断并联合消除突变细胞中的细胞毒活性，而需要抑制这两种激酶才能降低野生型 NK 活性。Colucci等人（2002）得出结论，适应性免疫系统（即B细胞和T细胞）中的细胞内信号传导与先天免疫系统的NK细胞中的细胞内信号传导有本质上的不同。

Mocsai等人（2002）通过将Syk -/- 胎儿肝细胞注射到受致命辐射的受体中产生了骨髓嵌合体小鼠。Syk缺陷小鼠的中性粒细胞，如Cd18（Itgb2；600065）-缺陷小鼠，未能经历促炎刺激（例如TNF；191160）同时粘附于固定化的整联蛋白配体（Cd18）。TNF刺激粘附于纤维蛋白原的野生型中性粒细胞（参见FGA；134820）增强Syk磷酸化。免疫荧光显微镜证明 Syk 和 Cd18 在细胞扩散过程中暂时共定位。然而，Syk -/- 中性粒细胞在依赖于整联蛋白的迁移方面没有缺陷。Mocsai et al.（2002）得出结论，整联蛋白使用不同的信号机制来支持迁移和粘附激活。

Abtahian 等人（2003）发现，在缺乏造血信号蛋白 Slp76（601603）或 Syk 的小鼠中，无法将新生淋巴管与血管分离。血液-淋巴连接导致胚胎出血和动静脉分流。在内皮细胞中检测不到Slp76的表达，并且在用Slp76缺陷的骨髓重建的野生型小鼠中也出现了充满血液的淋巴管。Abtahian 等人（2003）得出的结论是，他们的研究揭示了哺乳动物中分离 2 个主要血管网络所需的造血信号通路。Slp76 的缺失通常会导致胚胎出血和围产期死亡以及免疫受体信号传导丧失。然而，Abtahian et al.（2003）观察到，存活到成年的Slp76缺陷小鼠在12周龄时由于心输出量增加而出现心脏肥大。Slp76 缺陷的动物没有贫血，对 Slp76 缺陷的心脏的分析显示没有结构性心脏异常。对Slp76缺陷小鼠的外周脉管系统的检查显示，整个小肠有扩张且曲折的血管网络，这些血管网络被证明可以介导血液的动静脉分流。皮肤出血现象首先出现在妊娠中期，是在缺乏 Syk、Slp76 或 PLC-γ-2（600220）的小鼠胚胎中观察到的最显着的表型。Abtahian 等人（2003）指出，这种表型的模式和时间与 Sabin（1901）首次描述的皮肤淋巴管发育非常相似。对Slp76缺陷胚胎皮肤的组织学分析表明，观察到的大部分血液不是外渗性出血，而是包含在薄壁血管内，内皮标记CD31（173445）染色较弱，而平滑肌肌动蛋白则完全不染色（见102540），特征与淋巴管一致。

Faccio et al.（2005）在体外观察到 Syk 缺陷的前破骨细胞中 Vav3（605541）磷酸化减弱。Vav3+/-Syk+/-小鼠骨量增加，并且Vav3+/-Syk+/-破骨细胞在体外不吸收骨。Faccio et al.（2005）得出结论，SYK是破骨细胞中VAV3的重要上游调节因子。

Zou et al.（2007）发现Syk -/-小鼠破骨细胞无法组织其细胞骨架并抑制骨吸收能力，导致Syk -/-胚胎骨骼质量增加，并抑制嵌合小鼠的基础骨吸收并刺激骨吸收其破骨细胞缺乏 Syk。骨吸收是由信号复合物介导的，包括 Syk、Src（190090）和整联蛋白 α-V（ITGAV；193210）/β-3（ITGB3; 173470）与ITAM承载蛋白结合。

Wang等人（2021）发现，携带与人类S550Y同源的杂合S544Y Syk突变的小鼠会出现自发性炎症性关节炎以及脚踝和尾部的骨侵蚀。未观察到胃肠道炎症。这种表型与低 IgG、高 IgM 以及不同的 B 和 T 细胞异常相关。对突变小鼠踝关节组织和肠上皮细胞的分析显示 Syk 磷酸化增加。作者指出，骨侵蚀可能是由于过度炎症和破骨细胞分化失调所致。Syk 抑制剂或骨髓移植治疗导致临床显着改善。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 免疫缺陷 82 伴有全身炎症

SYK、SER550TYR

一名患有免疫缺陷82并伴有全身炎症的中国女孩（患者1）（IMD82；619381），Wang et al.（2021）在SYK基因中发现了一个从头杂合的c.1649C-A颠换（c.1649C-A, NM_003177.6），导致ser550到tyr（S550Y）的替换保守的残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 和 gnomAD 在内的公共数据库中不存在。尽管 SYK 表达水平降低，但患者外周血细胞和肠活检样本显示 SYK 自发磷酸化。体外功能表达研究表明，与野生型 SYK 相比，该突变导致组成型活性和增强的下游信号传导反应，与功能获得一致。

.0002 免疫缺陷 82 伴有全身炎症

SYK、SER550PHE

一名女孩（患者 2），由无关的德系犹太人所生，患有免疫缺陷 82 并伴有全身炎症（IMD82；Wang et al.（2021）在SYK基因中发现了一个杂合的c.1649C-T转换（c.1649C-T, NM_003177.6），导致保守的ser550到phe（S550F）的取代残留物。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，遗传自她受影响的父亲（患者3）。它不存在于公共数据库中，包括 ExAC 和 gnomAD。体外功能表达研究表明，与野生型 SYK 相比，它导致了组成型活性和增强的下游信号传导反应，与功能获得一致。

.0003 免疫缺陷 82 伴有全身炎症

SYK、PRO342THR

一名匈牙利裔女性（患者 4）患有免疫缺陷 82 并伴有全身炎症（IMD82；619381），Wang et al.（2021）在SYK基因中发现了一个从头杂合突变，导致连接区中的一个保守残基被pro342替换为thr（P342T），从而维持SYK处于自抑制构象。该突变是通过直接筛选 SYK 基因发现的，在包括 ExAC 和 gnomAD 在内的几个公共数据库中并不存在。体外功能表达研究表明，与野生型 SYK 相比，它导致了组成型活性和增强的下游信号传导反应，与功能获得一致。