骨髓衰竭综合征 4；BMFS4

有证据表明骨髓衰竭综合征-4（BMFS4）是由染色体1p32上的MYSM1基因（612176）纯合突变引起的。

▼ 说明

BMFS4 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是早发性贫血、白细胞减少和 B 细胞减少，导致需要红细胞输注，有时会导致感染易感性增加。一些患者可能有血小板减少症或其他可变的非血液学特征，例如面部畸形、骨骼异常和轻度发育迟缓。骨髓移植是有疗效的（Bahrami et al., 2017 总结）。

关于BMFS遗传异质性的讨论，参见BMFS1（614675）。

▼ 临床特征

Alsultan et al.（2013）报道了 2 名同胞，由近亲沙特阿拉伯父母所生，患有输血依赖性贫血、轻度血小板减少、NK 和 B 细胞低下。患者在婴儿期就出现严重贫血。1 名儿童的骨髓活检显示骨髓细胞减少，而同胞的骨髓活检显示粒细胞生成和巨核细胞生成减少，以及发育异常，特别是红系前体细胞。一名患者被发现具有非特异性畸形面部特征。

Le Guen等人（2015）报道了一名土耳其近亲父母所生的3岁男孩，患有BMFS4。出生时，他被发现患有红细胞贫血，网织红细胞减少，粒细胞和淋巴细胞白细胞减少，以及无γ球蛋白血症。NK细胞适度减少。骨髓抽吸物显示不存在粒细胞成熟正常的红系前体细胞，但粒单核细胞祖细胞减少。骨髓细胞的流式细胞术分析显示，与对照组相比，CD34+造血祖细胞减少了 3 倍。该患者的其他特征包括头围小、后鼻孔闭锁以及由于耳蜗神经发育不全而导致的耳聋。Le Guen等人（2015）在对该患者的随访过程中发现，与4个月时相比，循环B细胞在33和39个月时恢复到正常水平，并且B细胞的遗传分析表明它们是杂合的MYSM1突变，表明1个等位基因发生了向正常序列的遗传回复（“回复突变”）。进一步分析显示，患者的造血干细胞100%发生基因逆转，最终纠正了患者所有的免疫血液学缺陷。研究结果表明野生型 MYSM1 具有强大的体内选择优势。

Bahrami et al.（2017）报道了 2 个兄弟姐妹，由阿拉伯近亲父母所生，患有 BMFS4。两人都是早产儿，患有严重贫血，需要输血。这些患者在儿童早期患有反复上呼吸道感染，但可以通过预防性抗生素进行治疗。实验室研究显示贫血、轻度血小板减少、淋巴细胞减少、B 细胞减少、疫苗接种抗体反应受损和中性粒细胞减少。尽管 CD4+ 和 CD8+ 细胞在几个时间点有所减少，但 T 细胞免疫并未受到影响。骨髓活检显示细胞结构减少，红细胞和白细胞前体细胞发育不良，具有骨髓增生异常的特征，包括双核和三核红细胞和细胞质桥。其他特征包括神经发育迟缓，脑成像脑容量减少、身材矮小、手臂根状缩短、手指短、胸部不对称、皮肤干燥、湿疹、面中部发育不全、耳朵位置低、牙龈增生和牙列延迟。一名患有白内障，另一名患有非致密化心肌病。两名患者均在儿童时期接受了骨髓移植，并在移植后 2 年后实现了完全供体嵌合，症状得到缓解。

▼ 遗传

Alsultan et al.（2013）报道的BMFS4在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Alsultan et al.（2013）在沙特近亲结婚的2名患有BMFS4的同胞中鉴定出MYSM1基因中的纯合无义突变（E390X；612176.0001）。该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。

Bahrami et al.（2017）在阿拉伯近亲亲生的 2 名同胞中发现了 BMFS4 纯合 E390X 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对患者细胞的分析没有检测到 MYSM1 蛋白的预期大小，这表明该突变导致蛋白不稳定。患者外周血细胞中磷酸组蛋白 H2AX 水平升高，表明 DNA 损伤。在紫外线诱导的细胞应激下，与对照组相比，患者细胞延迟了应激相关标记物的重新平衡、活性氧增加、细胞周期进展缺陷、细胞凋亡增加和克隆存活率降低。这些发现与基因毒性应激的易感性增加一致。

Le Guen等人（2015）在一名土耳其近亲出生的患有BFMS4的男孩中发现了MYSM1基因的纯合错义突变（H656R；612176.0002）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该突变发生在高度保守的催化 JAMM 结构域中的残基处，该结构域具有肽酶活性，并允许从缀合底物中去除泛素。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，MYSM1 蛋白的数量减少，表明该突变导致蛋白质不稳定。尽管患者的突变自发回复到野生型状态，但研究结果表明 MYSM1 是人类 B 细胞分化和正常免疫血液学发育所必需的。