WD 含重复蛋白 1; WDR1
肌动蛋白相互作用蛋白 1；AIP1
HGNC 批准的基因符号：WDR1
细胞遗传学定位：4p16.1 基因组坐标（GRCh38）：4:10,074,339-10,116,799（来自 NCBI）
▼ 说明
WDR1基因编码肌动蛋白相互作用蛋白-1（AIP1），其调节丝切蛋白（参见CFL1, 601442）介导的肌动蛋白解聚和分解（Kuhns et al., 2016总结）。
▼ 克隆与表达
WD 重复序列是大约 30 至 40 个氨基酸结构域，包含多个保守残基，包括 C 末端的 trp-asp。这些结构域涉及蛋白质-蛋白质相互作用。WD 重复序列已在异源三聚体 G 蛋白和调节蛋白中发现，例如那些参与细胞分裂、细胞命运决定、基因转录、mRNA 修饰、跨膜信号传导和囊泡融合的蛋白。WD 重复通常在蛋白质内发生多次。为了确定可能在鸟类内耳修复中发挥作用的过程，Adler等人（1999）使用mRNA的差异显示来分离声音过度刺激后鸟类基底乳头中上调的基因。他们鉴定出一种鸡基因，该基因编码一种几乎完全由 9 个 WD 重复组成的蛋白质；因此，他们将该蛋白命名为“WD重复蛋白-1”（Wdr1）。通过使用鸡 Wdr1 cDNA 序列作为查询条件搜索 EST 数据库，Adler 等人（1999）鉴定了 WDR1 的人类和小鼠直系同源物。与鸡 Wdr1 一样，预测的人类和小鼠 WDR1 蛋白包含 9 个 WD 重复序列。推导的 606 个氨基酸的人 WDR1 蛋白与小鼠 Wdr1 具有 95% 的氨基酸序列同一性，与鸡 Wdr1 具有 86% 的氨基酸序列同一性。鸡 Wdr1 与结合肌动蛋白的酿酒酵母和多头酵母 WD 重复序列蛋白具有高度序列同一性，表明 WDR1 蛋白可能与肌动蛋白相互作用。Adler等人（1999）将编码缺少72个C端氨基酸的蛋白质的人类WDR1剪接变体的序列存入GenBank（AF020260）。
▼ 测绘
Adler等（1999）通过辐射杂交作图，将WDR1基因定位到染色体4p。他们指出，由与 WDR1 基因相同的序列组成的 EST 簇已被定位在距染色体 4p 端粒 22 至 24 cM 之间。
Gross（2020）根据WDR1序列（GenBank BC000201）与基因组序列（GRCh38）的比对，将WDR1基因定位到染色体4p16.1。
▼ 基因功能
Luxenburg et al.（2015）发现胚胎小鼠表皮中Wdr1缺失导致平面细胞极性（PCP）异常，包括毛囊向下生长交界处基底表皮细胞分子和细胞形状不对称性的丧失，以及发育中的毛囊内毛囊方向的随机化。在Wdr1缺失的情况下，表皮仍然表达核心PCP成分，PCP蛋白运输正常，并保持顶端基底极性，但未能建立PCP。Wdr1与cofilin-1（CFL1）协同作用；601442）和德斯特林（DSTN；609114）建立平面和顶端极性。特别是，Wdr1 通过其促进 Cfl1 介导的 F-肌动蛋白断裂的能力来调节表皮张力，否则 PCP 就无法建立。此外，作者发现，在 PCP 建立过程中，表皮基底细胞改变了它们的形状和方向。这些细胞形状动态受到 Wdr1 的调节，因为 Wdr1 活性对于皮质张力的产生和维持至关重要。
Dasgupta 和 Thiagarajan（2018）表明，与对照组相比，小鼠血小板中 Wdr1 缺陷会损害血栓回缩，并导致粘附和扩散缺陷。免疫荧光分析显示，Wdr1 缺陷破坏了 cofilin-1 在血小板膜骨架上的定位，并且 F-肌动蛋白无法附着在粘着斑上，导致血小板扩散和凝块收缩所需的肌动蛋白丝重组缺陷。
Jin等（2020）通过对小鼠卵母细胞的免疫荧光分析表明，Aip1在生发囊泡阶段分布于整个细胞质。在生发囊泡破裂阶段，Aip1 与 cofilin 共定位于纺锤体区域周围。小鼠卵母细胞中 Aip1 的敲低影响了动态肌动蛋白组织，导致纺锤体区域周围聚集了大量肌动蛋白阳性斑块，导致纺锤体迁移受损和不对称分裂。Aip1 在卵母细胞减数分裂过程中调节丝切蛋白磷酸化和定位到纺锤体区域。因此，Aip1 的敲低增加了富含肌动蛋白的灶的形成，并通过丝切蛋白依赖性途径降低了肌动蛋白网的水平，这可以通过人 AIP1 的过度表达来部分挽救。Aip1 敲低也会对胞质分裂产生负面影响，因为在卵母细胞成熟过程中需要 Aip1-cofilin 相互作用来维持细胞质肌动蛋白网格水平。
▼ 分子遗传学
来自3个无关家庭的4名患有周期性发热、免疫缺陷和血小板减少综合征（PFITS；150550），Kuhns et al.（2016）鉴定出WDR1基因的纯合或复合杂合突变（604734.0001-604734.0005）。这些突变是通过蛋白质组学研究和候选基因测序发现的，并与家族中的疾病分开。尚未对该变体进行功能研究，但预计这些变体会破坏蛋白质的功能。患者的中性粒细胞和单核细胞表现出趋化性和迁移受损，这与 F-肌动蛋白水平升高相关。研究结果提示，WDR1突变可能会损害WDR1调节cofilin（CFL1;）的能力。601442）介导的肌动蛋白解聚。作者指出，患者的整体生长和发育基本正常，这表明受突变影响的 WDR1 功能对于白细胞功能固有的肌动蛋白细胞骨架的快速重塑最为重要。
Pfajfer et al.（2018）在来自 3 个无关 PFITS 家族的 6 名患者中鉴定出 WDR1 基因纯合或复合杂合错义突变（参见例如 604734.0006 和 604734.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。尚未进行变体的体外功能研究，但对患者免疫细胞的详细功能研究显示中性粒细胞迁移和趋化性受损，以及中性粒细胞形态异常并伴有核叶突出。形态畸变与细胞中心 F-肌动蛋白的异常积累和响应 fMLP 的细胞迁移缺陷有关。在患者单核细胞中也观察到类似的缺陷。T 细胞数量正常，但某些 CD4+ 亚群有所减少，并且有证据表明 T 细胞和 B 细胞的免疫突触存在异常肌动蛋白网络。B 细胞室受到更严重的影响，B 细胞发育异常，类别转换记忆细胞水平下降。研究结果表明，WDR1 缺陷会影响先天免疫和适应性免疫。
Standing等人（2017）在巴基斯坦近亲所生的2个患有PFITS的姐妹中发现了WDR1基因的纯合错义突变（L293F；604734.0008）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。
▼ 动物模型
Kile et al.（2007）通过生成小鼠Wdr1的等位基因系列，发现Wdr1功能的减少产生了表型梯度。严重的功能丧失导致胚胎致死，而低等位基因由于巨核细胞成熟缺陷而导致巨血小板减少症，以及由于病变处大量中性粒细胞浸润而导致自身炎症性疾病。该表型被命名为“redears（rd）”。荧光和电子显微镜表明，Wdr1 对于正常运动和肌动蛋白解聚动力学至关重要，可能是通过与 cofilin（CFL1; 601442）。Kile et al.（2007）得出结论，WDR1是巨核细胞和中性粒细胞所必需的，丝动蛋白丝切蛋白介导的肌动蛋白动力学对于两种细胞类型的发育和功能都很重要。
通过分析卵母细胞特异性 Wdr1 敲除的小鼠，Xiao 等人（2017）表明，小鼠发育需要合子而非母体 Wdr1 的表达。母体 Wdr1 的缺失并不影响雌性生育能力，但合子 Wdr1 的耗竭会导致胚胎致死，因为 Wdr1 对于小鼠植入前发育至关重要，并调节细胞中的丝切蛋白磷酸化。Wdr1 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）分析表明，Wdr1控制F-actin和细胞增殖，并且Wdr1通过Limk1（601329）以剂量无关的方式调节cofilin磷酸化。
在正向遗传筛选中，Bowes 等人（2019）鉴定出 Wdr1 缺陷的斑马鱼缺乏中性粒细胞，但总体形态正常。中性粒细胞最初在胚胎中产生，但随后迅速下降并消失，因为 Wdr1 缺陷导致 F-肌动蛋白的全身聚集和中性粒细胞的核不稳定。在 Wdr1 缺陷的中性粒细胞中，丝切蛋白主要以非磷酸化形式存在，具有组成型活性并与 F-肌动蛋白结合，导致肌球蛋白与 F-肌动蛋白解偶联。此外，Wdr1 的缺失会扰乱维持中性粒细胞核膜完整性所必需的肌动球蛋白收缩性，导致染色质解体、核纤层丢失、中性粒细胞爆发和细胞死亡。冠蛋白-1A（CORO1A；605000），影响丝切蛋白切断 F-肌动蛋白的速率，拯救了 Wdr1 缺陷斑马鱼胚胎中的中性粒细胞，不仅恢复了它们的数量，还恢复了它们的肌动蛋白动力学、运动性和核形态。
▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：
.0001 周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症
宽动态1、ASP26ASN
卡塔尔近亲父母所生的姐妹2人（家庭1），患有周期性发热、免疫缺陷、血小板减少综合征（PFITS；Kuhns et al.（2016）在WDR1基因中发现了一个纯合的c.76G-A转换，导致N端β-螺旋桨高度保守的区域发生asp26到asn（D26N）的取代（D26N）。通过蛋白质组学研究和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但预计该突变会破坏蛋白质的功能。
.0002 周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症
WDR1、3-BP DEL、19AAG
一名已故女孩（家庭2）的父母死于周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合征（PFITS；150550），Kuhns et al.（2016）鉴定出WDR1基因杂合突变：父亲杂合，出现3-bp框内缺失（c.19_21delAAG），导致Lys7（K7del）缺失，而母亲杂合c.1270G-A 转变是杂合的，导致 val424-to-met（V424M; 604734.0003）替代。两种突变均发生在 C 端 β 螺旋桨中。无法获得已故患者的 DNA，但 Kuhns 等人（2016）推测该患者是突变的复合杂合子，预计这些突变会破坏蛋白质功能。Gallin等（1978）此前曾报道过该患者。
.0003 周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症
宽动态1、VAL424MET
讨论 WDR1 基因中的 c.1270G-A 转变，导致 val424-to-met（V424M） 取代，预计在患有周期性发热、免疫缺陷和血小板减少综合征的患者中以复合杂合状态存在（PFITS；150550），Kuhns 等人（2016），参见 604734.0002。
.0004 周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症
宽动态1、GLY121ARG
患有周期性发热、免疫缺陷和血小板减少综合征（PFITS；150550），Kuhns et al.（2016）鉴定出WDR1基因中的复合杂合突变：c.361G-A转换，导致gly121-to-arg（G121R）取代，以及c.856C-G颠换，导致leu286 替换为 val（L286V）。尽管无法确认父亲的 DNA，但这些突变随着家族中的疾病而分离。两种突变均发生在 N 端 β 螺旋桨区域。尚未对这些变体进行功能研究，但预计这些变体会破坏蛋白质功能。
.0005 周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症
WDR1、LEU286VAL
讨论 WDR1 基因中的 c.856C-G 颠换，导致 leu286-to-val（L286V）取代，这种情况在周期性发热、免疫缺陷和血小板减少综合征（PFITS）患者的复合杂合状态下被发现；150550），Kuhns 等人（2016），参见 604734.0004。
.0006 周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症
WDR1、HIS145GLN
一名 11 岁男孩（P1），父母为土耳其近亲（A 家庭）所生，患有周期性发热、免疫缺陷和血小板减少综合征（PFITS；150550），Pfajfer et al.（2018）在WDR1基因中发现了纯合的c.435C-G颠换（c.435C-G, NM_017491.3），导致his145-to-gln（H145Q）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 1000 个基因组计划或 ExAC 数据库中。其他基因的纯合突变与该疾病分离，但人们认为它们不会导致免疫表型。患者外周血细胞的蛋白质印迹分析显示 WDR1 蛋白水平几乎不存在。然而，体外扩增的患者 T 细胞显示出一些残留表达，表明淋巴细胞激活可能稳定 WDR1 变体。尚未对该变体进行体外功能研究，但对患者免疫细胞的广泛研究显示先天免疫和适应性免疫均存在缺陷。
.0007 周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症
宽动态1、ASP572VAL
3 名同胞（P2-P4），父母为土耳其近亲（B 族）所生，患有周期性发热、免疫缺陷和血小板减少综合征（PFITS；150550），Pfajfer et al.（2018）在WDR1基因中发现了纯合的c.1715A-T颠换（c.1715A-T, NM_017491.3），导致asp572-to-val（D572V）替换。另一位患者（P6）发现了 D572V 突变纯合性，她是叙利亚近亲结婚（C 家）所生的 7 岁女孩。该女孩的类似患病母亲（P5）是WDR1基因中D572V和另一个错义变异（G501S）的复合杂合子。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。千人基因组计划或 ExAC 数据库中均不存在。患者外周血细胞的蛋白质印迹分析显示 WDR1 蛋白水平几乎不存在。然而，体外扩增的患者 T 细胞显示出一些残留表达，表明淋巴细胞激活可能稳定 WDR1 变体。尚未对该变体进行体外功能研究，但对患者免疫细胞的广泛研究显示先天免疫和适应性免疫均存在缺陷。其他基因的纯合突变与 B 家族中的疾病分离，但人们认为它们不会导致免疫表型。
.0008 周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症
WDR1、LEU293PHE
2姐妹，父母为巴基斯坦近亲所生，患有周期性发热、免疫缺陷和血小板减少综合征（PFITS；150550），Standing et al.（2017）在WDR1基因转录本1的外显子8中发现了纯合的c.877C-T转换，导致leu293到phe（L293F）的取代。在 WDR1 基因的转录本 2 中，突变是外显子 5 中的 c.457C-T 转换，导致 L153F 替换。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。在 dbSNP 或外显子组测序项目数据库中未找到它。没有对该变体进行功能研究，但与对照组相比，患者来源的单核细胞和淋巴细胞显示聚合的 F-肌动蛋白水平升高，足体体积增大，表明 F-肌动蛋白的解聚减少。还观察到与pyrin（608107）共定位的异常细胞内WDR1聚集体，表明炎症小体的激活。然而，中性粒细胞迁移、吞噬作用或呼吸爆发活动没有缺陷。
