蛋白质酪氨酸激酶，细胞质；PTK2
粘着斑激酶；FAK
粘着斑激酶 1；FAK1
HGNC 批准的基因符号：PTK2
细胞遗传学定位：8q24.3 基因组坐标（GRCh38）：8:140,657,900-141,002,079（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Andre 和 Becker-Andre（1993）使用人扁桃体 B 细胞和胎脑 cDNA 文库的 PCR 方法克隆了几种编码 N 端和 C 端截短的 PTK2 蛋白的推定 PTK2 剪接变体。推导的全长蛋白含有至少850个氨基酸，具有中心催化结构域，与鸡Ptk2具有显着的同源性。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 4.3 kb 的转录物，其中脑和肺中的丰度最高，胎盘、肝脏和肾脏中的丰度最低。在肺、胎盘和心脏中检测到 2.4 kb 转录本，仅在脑中检测到 3.3 kb 转录本。
▼ 基因功能
Andre 和 Becker-Andre（1993）描述了粘着斑激酶。（另见 601212。）它集中于在细胞外基质成分（如纤连蛋白）存在下生长的细胞之间形成的粘着斑。PTK2 在生长的 BALB/c 3T3 细胞中含有磷酸酪氨酸，但在通过胰蛋白酶消化分离的细胞中含有很少或不含磷酸酪氨酸。当细胞重新铺板并锚定在纤连蛋白上时，酪氨酸磷酸化状态会在几分钟内恢复。PTK2 似乎是劳斯病毒编码的癌蛋白 pp60v-src（参见 SRC, 190090）的主要底物，它转化并赋予鸡胚成纤维细胞贴壁孤立性（Schaller et al., 1992）。用缩胆囊素、铃蟾肽、加压素和内皮素处理细胞后，还观察到 PTK2 酪氨酸磷酸化显着增加。因此，PTK2的激活可能是细胞生长和细胞内信号转导途径中重要的早期步骤，该途径响应于几种神经肽和/或细胞与细胞外基质的相互作用而触发。
使用酵母2-杂交筛选，Polte和Hanks（1995）鉴定了Crk相关酪氨酸激酶底物p130Cas（BCAR1；602941），作为Ptk2相互作用蛋白。Polte and Hanks（1995）证明Ptk2和p130Cas在小鼠成纤维细胞中稳定相关，并且这种相互作用需要Ptk2的富含脯氨酸的区域和p130Cas的Src同源3结构域。Polte and Hanks（1995）认为Ptk2和p130Cas之间的相互作用是整联蛋白介导的信号转导的关键元件，并且它代表了Src和Crk（164762）癌蛋白之间的直接分子联系。
Hsia et al.（2003）指出，小鼠中Fak的无效突变会导致胚胎致死，并且Fak无效的成纤维细胞在培养物中表现出细胞迁移缺陷。他们发现病毒Src（v-Src）转化促进了整联蛋白（参见ITGA3, 605025）刺激的运动性，与稳定的Fak重新表达相同。然而，v-Src 转化的 Fak-null 细胞未能表现出侵袭性表型。产生侵袭性细胞表型需要 Fak tyr397 磷酸化、激酶活性和 C 端 SH3 结合位点。细胞侵袭与板状伪足短暂的 Fak 积累、Fak-Src-p130Cas-Dock180（601409）信号复合物的形成、Rac（见 602048）和 c-Jun N 末端激酶（见 601158）激活升高以及基质增加有关金属蛋白酶（例如MMP2、120360）的表达和活性。
Torsoni et al.（2003）发现，新生大鼠心室肌细胞的周期性拉伸可快速激活PTK2，并且该激活伴随着拉伸细胞从核周区域易位至肋节部位。内源性PTK2/Src信号的破坏抑制牵张诱导的心房钠尿因子（ANF；108780）基因激活。Torsoni等人（2003）得出结论，PTK2在心肌细胞机械应力诱导的ANF转录早期上调中发挥重要作用，并且可能协调控制与负荷诱导的心肌细胞肥大相关的基因表达的细胞信号传导机制。
Beggs et al.（2003）发现，在发育中的背侧前脑中，定向破坏小鼠放射状胶质细胞和脑膜成纤维细胞中的Fak基因，会导致位于神经上皮和软脑膜之间的皮质基底膜的局部破坏。在破坏部位，异位神经元簇侵入边缘区。从神经元中删除 Fak 会导致树突形态和复杂性异常，但不影响异常的神经元定位。Beggs et al.（2003）指出，皮质紊乱类似于某些形式的先天性肌营养不良症（例如 Walker-Warburg 综合征）中所见的无脑回表型，现在被指定为 A 型肌营养不良-肌营养不良症（参见 236670）。
Xie et al.（2003）发现Cdk5（123831）对Fak的磷酸化对于培养小鼠神经元的微管组织、核运动和神经元迁移非常重要。磷酸化的 Fak 沿着邻接细胞核的中心体相关微管叉富集。不可磷酸化的 Fak 突变体的过度表达导致微管叉的解体，体外核运动受损，体内神经元定位缺陷。Xie et al.（2003）得出结论，FAK 的 CDK5 磷酸化通过调节对核易位很重要的微管叉，对神经元迁移至关重要。
神经生长因子-1（601614）通过促进轴突生长和寻路中的轴突引导在神经系统发育中发挥作用。Liu et al.（2004）、Li et al.（2004）和Ren et al.（2004）同时报道了神经生长因子-1下游细胞内信号传导的复杂网络，涉及神经生长因子受体DCC（120470）， FAK和FYN（137025）是SRC家族激酶的成员。在大鼠大脑皮层培养的神经元中，Liu等（2004）发现神经生长因子-1诱导FAK和FYN酪氨酸磷酸化，免疫共沉淀研究表明FAK和FYN与DCC有直接相互作用。FYN 的抑制抑制了 FAK 磷酸化，FYN 突变体抑制了对神经生长因子的有吸引力的转向反应。缺乏 FAK 基因的神经元表现出轴突生长减少和对神经生长因子的有吸引力的转向反应。在培养的鸡和小鼠神经元中，Li等（2004）发现神经生长因子增加了DCC和FAK的酪氨酸磷酸化。免疫共沉淀研究表明，DCC直接与FAK和SRC相互作用形成复合物，并且FAK和SRC协同刺激SRC对DCC的磷酸化。Li等人（2004）提出，磷酸化DCC作为激酶偶联受体，FAK和SRC在神经生长因子信号传导中作用于DCC下游。Ren et al.（2004）发现抑制FAK磷酸化可以抑制神经生长因子-1诱导的轴突生长和引导。作者认为，FAK 还可能充当支架蛋白，并在细胞骨架重组中发挥作用，而细胞骨架重组对于神经突生长和转动是必需的。
Kanchanawong et al.（2010）使用3维超分辨率荧光显微镜绘制粘着斑中纳米级蛋白质组织图。他们的结果表明，整联蛋白和肌动蛋白被一个约40 nm的焦点粘附核心区域垂直分开，该核心区域由多个蛋白质特异性层组成：膜贴附的整联蛋白信号层，含有整联蛋白细胞质尾部（见193210） 、粘着斑激酶、桩蛋白（602505）；含有talin（186745）和vinculin（193065）的中间力传导层；最上面的肌动蛋白调节层含有zyxin（602002）、血管舒张刺激磷蛋白（601703）和α-肌动蛋白（102575）。通过定位氨基和羧基末端标记的踝蛋白，Kanchanawong 等人（2010）揭示了踝蛋白的极化方向，表明其在组织粘着斑层中的作用。Kanchanawong 等人（2010）得出结论，他们的复合多层蛋白质结构为理解粘着斑功能提供了分子蓝图。
Wong等人（2012）利用正常人和小鼠真皮成纤维细胞以及在真皮成纤维细胞中定向删除Fak的小鼠，表明Fak是受伤后疤痕形成所必需的。在肥厚性疤痕形成小鼠模型中，受伤后机械拉伸后，Fak 表达上调，并且 Fak 的缺失减少了疤痕形成。趋化因子MCP1（CCL2；下游信号传导和疤痕形成需要 MAP 激酶（158105）和 MAP 激酶 ERK（参见 MAPK3, 601795），但不需要其他 MAP 激酶。
Tegtmeyer et al.（2011）发现cortactin的敲低（CTTN；164765）通过人胃腺癌细胞系中的小干扰RNA抑制幽门螺杆菌（Hp）感染引起的细胞分散和伸长。Hp感染后，针对CTTN丝氨酸残基的磷酸化特异性抗体显示出磷酸化和膜表达，而CTTN的酪氨酸残基被去磷酸化。未感染细胞的免疫荧光分析表明，CTTN 定位在细胞质和细胞膜中，Hp 感染后，CTTN 转移到与 FAK 共定位于细胞伸长的尖端和基部。CTTN 与 FAK 的相互作用需要 ser405 或 ser418 的磷酸化，但不能同时磷酸化，并且涉及 CTTN SH3 结构域与 FAK 的 PxxP 基序（称为 PR3）的结合。Ser405 位点磷酸化的 CTTN（而非 Ser418 位点磷酸化的 CTTN）与 FAK 的结合增加了 FAK 激酶活性。Tegtmeyer et al.（2011）提出，Hp以cortactin为靶点，以保护胃上皮免于细胞过度抬升，并确保胃部持续感染。
Tavora et al.（2014）发现了内皮细胞调节化疗敏感性的新分子机制。作者确定，内皮细胞中 FAK 的特异性靶向足以诱导肿瘤细胞对 DNA 损伤疗法敏感，从而抑制小鼠体内的肿瘤生长。Tavora et al.（2014）观察到血管中FAK的低表达与人类淋巴瘤的完全缓解相关。研究表明，内皮细胞中 FAK 的缺失对血管功能本身没有明显影响，但它确实会诱导阿霉素和放射治疗小鼠的血管周围肿瘤细胞区室内细胞凋亡增加和增殖减少。从机制上讲，Tavora等人（2014）证明内皮细胞FAK是DNA损伤诱导的NFKB（见164011）体内和体外激活以及内皮细胞产生细胞因子所必需的。此外，内皮细胞FAK的缺失减少了DNA损伤诱导的细胞因子的产生，从而增强了肿瘤细胞对体外和体内DNA损伤疗法的化学敏感性。Tavora 等人（2014）得出的结论是，他们的数据确定内皮细胞 FAK 是肿瘤化疗敏感性的调节因子。
Ransom 等人（2018）开发了一种可基因解剖的下颌牵张成骨模型，该过程用于人类矫正尺寸过小的下颌，涉及通过手术分离颌骨，从而在间隙中引发新骨生长。Ransom 等人（2018）使用该模型表明，新形成的骨骼区域是从骨骼中的干细胞克隆衍生而来的。Ransom 等人（2018）利用染色质和转录分析表明，这些干细胞群在 FAK 信号通路内获得活性，并且抑制 FAK 会消除新骨形成。在牵引过程中，骨骼干细胞中通过 FAK 进行的机械转导会激活基因调控程序和逆转录转座子，这些程序和逆转录转座子通常在原始神经嵴细胞中活跃，骨骼干细胞在发育过程中从原始神经嵴细胞中产生。这种向发育状态的恢复是组织生长旺盛的基础，有利于成体骨骼组织的干细胞再生。
▼ 测绘
通过对体细胞杂交体的PCR分析，Fiedorek和Kay（1995）将PTK2基因定位到染色体8。通过种间回交分析，他们将小鼠Fadk（Ptk2）基因定位到染色体15，与Myc基因连锁。由于人类MYC基因（190080）定位于8q24，这很可能是人类PTK2基因的位点。
▼ 动物模型
Ilic et al.（1995）发现Fak缺失胚胎在胚胎第8.5天存在明显的中胚层缺陷。前后轴发育迟缓，中胚层发育差：头部间质退化，未形成脊索或体节。从突变胚胎中培养的中胚层细胞显示出活动性降低，并且粘着斑数量增加。Ilic et al.（1995）得出结论，FAK可能参与细胞迁移过程中粘着斑接触的更新。
McLean 等人（2004）使用针对表皮的 Fak 调控缺失小鼠，研究了 FAK 在皮肤肿瘤形成中的作用。在化学诱导皮肤肿瘤之前删除 Fak 可抑制乳头状瘤形成，而在良性肿瘤形成后删除 Fak 可抑制恶性进展。Fak缺失与体外角质形成细胞迁移减少以及体外和体内角质形成细胞死亡增加相关，但对体内伤口再上皮化没有影响。McLean等人（2004）得出结论，FAK增强细胞凋亡并调节良性肿瘤形成和恶性转化的效率。
Peng et al.（2006）指出，Fak基因失活的小鼠致死性胚胎表型包括心脏异常和缺乏完全发育的血管。Peng等人（2006）培育了心室心肌细胞特异性Fak缺失小鼠，发现Fak失活可促进血管紧张素II（见106150）刺激下的偏心心脏肥大和纤维化。到了 9 个月大时，这些小鼠还出现了自发的左心室扩张。Peng等（2006）得出结论：FAK是心脏肥大的调节因子。
Peng et al.（2008）表明，胚胎小鼠心脏中Fak的靶向失活会导致心室壁变薄和室间隔缺损，从而导致胚胎死亡率高。细胞增殖减少，但细胞凋亡或分化并未增加，导致心室壁变薄。存活的基因敲除小鼠表现出自发性右心室肥大，这与Mef2a（600660）介导的信号转导下调有关。
