SHUGOSHIN-LIKE 1; SGOL1
SGO；SGO1
HGNC 批准的基因符号：SGO1
细胞遗传学定位：3p24.3 基因组坐标（GRCh38）：3:20,160,593-20,186,886（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Kitajima等人（2004）克隆了酵母Sgo1和Sgo2，通过数据库分析，他们鉴定了2个相似的人类蛋白SGOL1和SGOL2（612425），他们分别将其称为Q9BVA8和tripin。所有 Sgo 样蛋白均包含 N 端卷曲螺旋结构域和 C 端碱性区域。
通过寻找与非洲爪蟾Sgo相似的序列，Salic等人（2004）鉴定出了小鼠和人类SGOL1，他们将其称为SGO。人类蛋白质在 N 端和 C 端与 SEM 和青蛙 Sgo 具有显着的相似性。
Wang et al.（2008）指出全长SGO1包含527个氨基酸。缺少外显子 6 的 SGO1 剪接变体编码 292 个氨基酸的异构体，命名为 sSGO1。Wang et al.（2008）利用荧光显微镜表明，全长SGO1在有丝分裂过程中定位于着丝粒。相比之下，sSGO1 定位于间期的中心体和有丝分裂时的纺锤体极，但不定位于动粒。
▼ 测绘
Hartz（2005）根据SGOL1序列（GenBank AF308299）与基因组序列的比对，将SGOL1基因定位到染色体3p24.3。
▼ 基因功能
Salic et al.（2004）确定了小鼠Sgo的N末端结合并稳定了微管。在 HeLa 细胞中转染后，表位标记的小鼠 Sgo 定位于纤维冠和下面的着丝粒染色质之间的着丝粒，围绕内或外着丝粒板。内源性 HeLa 细胞 SGOL1 被 CDC20（603618）和 CDH1（603619）激活的后期促进复合物（APC）降解，导致中期到后期转变期间着丝粒中 SGOL1 的丢失。RNA 干扰（RNAi）导致 SGOL1 耗竭导致有丝分裂停滞，并丧失姐妹着丝粒内聚力。染色体及其着丝粒未对齐形成中期板；相反，它们分散在整个细胞中。SGOL1 缺失也会破坏着丝粒微管的稳定性。Salic et al.（2004）得出结论，SGOL1是有丝分裂进展和染色体分离所必需的，并提供了姐妹着丝粒凝聚力和着丝粒微管相互作用之间的联系。
Tang等人（2004）发现，RNAi导致HeLa细胞中BUB1（602452）和SGO1的缺失导致起源于着丝粒的姐妹染色单体大量错误分离。BUB1 和 SGO1 RNAi 细胞中染色单体内聚力的丧失似乎不需要激活分离酶（参见 604143），而是触发依赖于 MAD2（601467）和 Aurora B（604970）的有丝分裂停滞。Tang等人（2004）确定BUB1维持SGO1的稳态水平和着丝粒定位，并得出BUB1通过SGO1保护有丝分裂中着丝粒的凝聚力。
Riedel et al.（2006）表明，在裂殖酵母和芽殖酵母中，Sgo1将一种特定形式的蛋白磷酸酶-2A（PP2A; 176915）。它的失活导致着丝粒粘连蛋白丢失（参见RAD21；606462）在后期 I 和第二次减数分裂时姐妹着丝粒的随机分离。PP2A人工招募至染色体臂可阻止Rec8（608193）磷酸化并阻碍交叉的消解。Riedel et al.（2006）得出的结论是，他们的数据与 Rec8 的有效裂解需要粘连蛋白磷酸化并且这一过程被减数分裂 I 着丝粒处的 PP2A 阻断的观点一致。
在有丝分裂细胞中，粘连蛋白的磷酸化促进其与染色体的解离，但着丝粒粘连蛋白受到保护免于磷酸化，直到动粒被纺锤体微管正确捕获。Kitajima等人（2006）发现，由SGO1、SGO2和含有调节性B56子单元（见601643）的PP2A特定亚型组成的shugoshin复合物是保护HeLa细胞中着丝粒粘连蛋白所必需的。shugoshin-PP2A复合物通过逆转粘连蛋白子单元SA2（STAG2;）的磷酸化来保护粘连蛋白。300826）。SGO1和SGO2都直接结合PP2A，尽管SGO1似乎结合调节子单元PP2A-B56，而SGO2似乎结合核心子单元PP2A-A（见605983）。敲除研究表明，SGO2 将 PP2A 束缚在着丝粒上，而 SGO1 在着丝粒保护方面发挥着更重要的作用，并且似乎促进了 PP2A 在着丝粒上的功能。
Brar 等人（2006）表明，粘连蛋白子单元 REC8 的磷酸化有助于逐步去除粘连蛋白。他们的数据进一步表明减数分裂染色体分离的另外两个关键调节因子，即粘连蛋白保护剂 SGO1 和减数分裂重组，导致粘连蛋白逐步丧失，从而建立减数分裂染色体分离模式。
Wang et al.（2008）发现，通过 RNA 干扰去除 SGO1 会导致有丝分裂 HeLa 细胞中由于配对中心粒分离而形成多个中心体样结构。Sgo1 +/- 小鼠胚胎成纤维细胞显示分裂的中心体。HeLa细胞中sSGO1与PLK1（602098）相互作用，sSGO1中PLK1磷酸化位点（ser73和thr146）的突变导致sSGO1从有丝分裂纺锤体极错误定位。SGO1 缺失或显性失活突变体表达诱导的中心粒分裂被 sSGO1 异位表达或 PLK1 敲低所抑制。Wang et al.（2008）得出结论，sSGO1在保护中心粒内聚力方面发挥着重要作用，其部分受到PLK1的调节。
Yamagishi et al.（2008）表明，在裂殖酵母中，有丝分裂染色体分离所需的异染色质很大程度上被强制富集着丝粒处的粘连蛋白所取代。然而，这种粘连蛋白的富集不足以取代异染色质减数分裂的要求。Yamagishi等人（2008）发现异染色质蛋白Swi6（其人类同源物是HP1, 604478）与减数分裂特异性的shugoshin Sgo1（着丝粒粘连蛋白的保护者）直接相关。Sgo1（V243E）的点突变消除了与Swi6的相互作用，损害了Sgo1的着丝粒定位和功能。Sgo1 的强制着丝粒定位恢复了 swi6-δ 细胞中正确的减数分裂染色体分离。Yamagishi et al.（2008）也表明HP1和shugoshin之间的直接联系在人类细胞中是保守的。Yamagishi et al.（2008）提出，shugoshin的募集是着丝粒异染色质在确保真核细胞染色体分离中的重要主要作用。
Kawashima et al.（2010）证明BUB1（602452）可以磷酸化裂殖酵母S. pombe中组蛋白H2A的保守ser121。h2a-SA突变体中所有细胞H2A-S121都被丙氨酸取代，其表型复制了Bub1激酶死亡突变体（bub1-KD），失去了shugoshin蛋白的着丝粒定位。shugoshin 与着丝粒的人工束缚在很大程度上恢复了 h2a-SA 或 bub1-KD 相关的染色质不稳定缺陷，这是一种进化上保守的功能。Kawashima et al.（2010）得出结论，Bub1激酶为shugoshin定位和正确的染色体划分创建了标记。
▼ 分子遗传学
14 名法裔加拿大患者和 1 名瑞典患者患有慢性心房和肠道节律失常（CAID；Chetaille et al.（2014）鉴定出SGOL1基因（K23E; 616201）错义突变的纯合性。609168.0001），该基因在家庭中随疾病分离，并且在 360 个法裔加拿大对照外显子组中未发现。单倍型分析揭示了一个 700 kb 的与疾病相关的单倍型，并有证据表明 17 世纪新法国定居时存在跨大西洋创始人效应。患者成纤维细胞表现出细胞周期进程加速、衰老率更高、TGF-β（TGFB1；190180）信令。Chetaille et al.（2014）提出，突变的SGOL1蛋白导致粘连蛋白保护丧失，加速细胞周期和衰老，从而复制通常在老年人中观察到的心动过缓-心动过速综合征。
▼ 动物模型
Chetaille et al.（2014）在斑马鱼中观察到 sgol1 在发育中的心脏和肠道中具有独特的时空表达模式，在起搏器组织产生的静脉窦处具有强烈且离散的表达信号。与对照组相比，吗啡啉介导的 sgol1 敲低显着降低了心率。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 慢性心房和肠心律失常
SGOL1、LYS23GLU（rs199815268）
来自 1 个瑞典家庭和 13 个法裔加拿大家庭的受影响个体患有慢性心房和肠心律失常（CAID；616201），Chetaille et al.（2014）鉴定了SGOL1基因（rs199815268）中c.67A-G转变的纯合性，导致高度保守残基处的lys23-to-glu（K23E）取代。单倍型分析揭示了一个 700 kb 的疾病相关单倍型，其年龄估计为 13 代；等位基因删除分析确定了一对可能的创始人夫妇，他们于 1620 年在法国结婚，这支持了 17 世纪新法国定居时的跨大西洋创始人效应。瑞典和法裔加拿大患者之间共享的单倍型表明，他们在大约 30 代（即 900 年前）就有共同的祖先。患者成纤维细胞表现出比对照细胞系明显更快的细胞增殖，并且随着时间的推移，突变体细胞系的衰老速度也高于对照细胞系。此外，突变蛋白在细胞核内和细胞质中显示出均匀分布，而野生型蛋白几乎完全局限于细胞核并显示出明显的点状图案。在有丝分裂期间，突变体 SGOL1 以有序的方式定位在着丝粒周围，但表现出相当均匀的细胞质定位模式。成纤维细胞对TGF-β（TGFB1；190180）信号显示患者细胞的SMAD2（601366）和SMAD3（603109）磷酸化基线水平较高；与对照组相比，这些细胞在响应 TGFB1 刺激时还表现出更高水平的磷酸化 SMAD2/3。
