过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ、辅激活剂1、α；PPARGC1A
过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ，辅激活剂 1；PPARGC1
PPAR-γ 共激活剂 1-α；PGC1A
PGC1-α
PPAR-γ 共激活剂 1；PGC1
HGNC 批准的基因符号：PPARGC1A
细胞遗传学定位：4p15.2 基因组坐标（GRCh38）：4:23,792,021-24,472,905（来自 NCBI）
▼ 说明
PPARGC1A 是核受体和其他转录因子的共激活剂，调节代谢过程，包括线粒体生物发生和呼吸、肝糖异生和肌纤维类型转换（Lin et al., 2004）。
▼ 克隆与表达
Puigserver 等人（1998）从小鼠棕色脂肪 cDNA 文库中克隆了 Ppargc1a，他们将其称为 Pgc1。推导的 797 个氨基酸的蛋白质在其 N 末端附近包含一个 LxxLL 基序，在其 C 末端半部包含一个富含丝氨酸和精氨酸（SR）的结构域和 RNA 结合结构域，以及 3 个假定的磷酸化位点。Puigserver et al.（1998）鉴定出一个Ppar-γ（PPARG；601487）-LxxLL基序和SR结构域之间的结合结构域。Northern 印迹分析检测到一个主要的 5-kb Pgc1 转录本，该转录本在棕色脂肪和大脑中表达最高，其次是心脏和肾脏。在心脏、肾脏和大脑中也检测到了较小的 8 kb 转录物。在小鼠肺、肌肉、肝脏、白色脂肪、睾丸和脾脏中几乎没有检测到表达。
Esterbauer等人（1999）通过使用同源EST设计的引物对肾组织进行RT-PCR，克隆了人PPARGC1A，他们将其命名为PPARGC1。推导的 798 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 91 kD。该蛋白质与 小鼠直系同源物具有 94% 的同一性。Northern 印迹分析揭示了 6.4-和 5.3-kb 转录物在心脏、骨骼肌和肾脏中的表达，以及在肝脏、大脑和胰腺中的较小程度的表达。PPARGC1也在嗜铬细胞瘤（171300）患者的肾周脂肪组织中表达。PPARGC1 蛋白包含一个推定的 RNA 结合结构域和 2 个 SR 结构域。含有配对 RNA 结合基序和 SR 结构域的蛋白质与 RNA 聚合酶-2 的 C 末端结构域相互作用（参见 180660）。PPARGC1还包含3个蛋白激酶A（PKA；PKA；见188830）。
Larrouy et al.（1999）研究了人类PGC1 mRNA的表达。PGC1 cDNA 用于构建竞争 DNA，用于逆转录竞争性 PCR 分析。将人类 PGC1 mRNA 表达模式与编码各种形式 PPAR 的转录物的组织分布进行比较。PGC1 mRNA 在小肠、大肠和白色脂肪组织中低水平表达。心脏、肾脏、肝脏和骨骼肌的 mRNA 水平较高。肥胖程度并不影响脂肪组织中的 PGC1 mRNA 水平，而瘦受试者的骨骼肌中 PGC1 mRNA 表达量高于肥胖受试者。5 天的严格热量限制会诱导肥胖受试者骨骼肌中 PGC1 mRNA 表达，但瘦受试者则不会。
Waite et al.（2000）检测了与人类妊娠相关的组织和细胞中PPARGC1的表达。他们发现PPARGC1在体内的胎盘细胞滋养细胞中表达，在体外的滋养细胞（原发性和绒毛膜癌细胞）和胎儿内皮细胞中表达。他们对原代细胞滋养层和 2 个细胞系进行了表征，用于研究人类妊娠中 PPARGC1 的调节。作者得出结论，孕妇血清可显着增加 PPARGC1 蛋白的表达和激活。调节原理的初步表征与前列腺素或脂肪酸衍生物一致。
Ruas等人（2012）通过对小鼠骨骼肌进行PCR，克隆了Puigserver等人（1998）描述过的全长Pgc1-α-1，以及3个变体，Pgc1-α-2， Pgc1-α-3 和 Pgc-α-4，由替代启动子使用和替代剪接产生。与 Pgc1-α-1 相比，Pgc1-α-2、Pgc1-α-3 和 Pgc1-α-4 编码具有不同 N 端序列和 C 端截断的推导蛋白。此外，Pgc1-α-2 和 Pgc1-α-3 含有内部缺失。只有 Pgc1-α-4 具有完整的 N 端激活结构域，并且没有一个变体具有完整的 N 端抑制结构域或 C 端 SR 和 RNA 结合结构域。特异性定量 PCR 探针揭示了 4 个 Pgc1 变体的组织特异性表达。
▼ 基因结构
Esterbauer et al.（1999）确定PPARGC1基因跨越约67 kb的基因组区域，包含13个外显子。通过使用 2 个聚腺苷酸化信号产生的两种 mRNA 是从无 TATA 的启动子转录的。
Ruas et al.（2012）在PPARGC1A基因中鉴定出一个保守的替代上游启动子和2个替代上游外显子（1-prime和1-double-prime）。
▼ 测绘
Esterbauer等人（1999）通过辐射杂交组分析将PPARGC1基因定位到人类染色体4p15.1。
▼ 基因功能
适应性产热是能量稳态和对抗肥胖的代谢防御的重要组成部分，其特征是能量摄入和支出之间的长期不平衡。部分能量消耗是由于质子穿过线粒体内膜泄漏造成的，由于氧消耗与 ATP 合成脱钩，导致能量耗散。三种线粒体解偶联蛋白 UCP1（113730）、UCP2（601693）和 UCP3（602044）是解释质子泄漏的候选蛋白。解偶联蛋白在质子泄漏中的直接作用最令人信服的证据来自棕色脂肪特异性 UCP1 的数据。在冷暴露期间，通过棕色脂肪组织（BAT）肥大、线粒体的生物发生以及 UCP1 表达和激活的增加，能量耗散增加。数据指向过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG；601487）作为解偶联蛋白表达的转录调节因子。PPAR-γ 是一种由脂肪酸和类二十烷酸激活的核受体，在脂肪细胞分化中起重要作用。在棕色脂肪细胞中，PPARG 激活 UCP1 基因启动子的增强子。Puigserver et al.（1998）发现，小鼠的棕色脂肪和骨骼肌（关键产热组织）中的 Pgc1 mRNA 表达在寒冷暴露后显着升高。Pgc1极大地增加了Ucp1启动子上Ppar-γ和甲状腺激素受体（见190120）的转录活性。白色脂肪细胞中 Pgc1 的异位表达激活了 Ucp1 和呼吸链关键线粒体酶的表达，并增加了线粒体 DNA 的细胞含量。Puigserver等人（1998）提出PGC1在连接核受体与适应性生热转录程序中发挥着关键作用。
Wu等人（1999）证明，小鼠Pgc1通过诱导Ucp2和调节核呼吸因子来刺激肌肉细胞中的线粒体生物发生和呼吸。Pgc1强烈诱导Nrf1（600879）和Nrf2基因表达；此外，Pgc1 与线粒体转录因子 A（600438）启动子上的 Nrf1 结合并共同激活其转录功能，线粒体转录因子 A（600438）是线粒体 DNA 复制/转录的直接调节因子。Wu等人（1999）得出结论，他们的数据阐明了一条通过PGC1将外部生理刺激与线粒体生物合成和功能的调节直接联系起来的途径。
Puigserver et al.（1999）证明PPARGC1通过组装包含组蛋白乙酰转移酶类固醇受体辅激活因子1（SRC1；SRC1；602691）和CBP/p300（见602303）。当未与转录因子结合时，PPARGC1 具有较低的固有转录活性。PPARGC1 与 PPAR-γ（601487） 的对接会刺激 PPARGC1 发生明显的构象变化，从而允许 SRC1 和 CBP/p300 结合，从而导致转录活性大幅增加。因此，Puigserver et al.（1999）得出结论，转录因子对接可以开启共激活蛋白的活性。
Monsalve et al.（2000）证明PGC1的SR结构域和RNA识别基序的突变会干扰PGC1诱导靶基因mRNA的能力。这些突变还被发现破坏了 PGC1 与 RNA 加工因子共定位和关联的能力。作者表明，PGC1 可以改变 mRNA 的加工，但前提是它被加载到基因的启动子上。这些发现证明了通过 PGC1 协调调节 RNA 转录和加工。
Puigserver et al.（2001）表明，许多细胞因子通过p38激酶（600289）磷酸化来激活PGC1，从而导致PGC1蛋白的稳定和激活。细胞因子或脂多糖（LPS）诱导培养的肌肉细胞或体内肌肉中 PGC1 的激活导致呼吸作用增加以及与线粒体解偶联和能量消耗相关的基因表达增加。这些数据说明了细胞因子和 p38 MAP 激酶通过转录共激活因子 PGC1 的直接生热作用。
Yoon 等人（2001）证明转录共激活因子 PGC1 在禁食小鼠的肝脏和 3 小鼠胰岛素作用缺陷模型中被强烈诱导：链脲佐菌素诱导的糖尿病、ob/ob 基因型（见 164160）和肝脏胰岛素-受体敲除（见147670）。PGC1 在原代肝脏培养物中由 cAMP 和糖皮质激素协同诱导。腺病毒介导的 PGC1 在培养或体内肝细胞中的表达强烈激活了关键糖异生酶的整个程序，包括磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK；614168）和葡萄糖-6-磷酸酶（613742），导致葡萄糖产量增加。PEPCK启动子的完全转录激活需要PGC1共同激活糖皮质激素受体（138040）和肝脏富集的转录因子HNF4-α。Yoon等人（2001）得出结论，PGC1是肝脏糖异生的关键调节剂，并且是肝脏中胰岛素-cAMP轴的中心靶标。
Herzig等（2001）证明，携带cAMP反应元件结合（CREB）蛋白基因（123810）的靶向破坏或过度表达显性失活CREB抑制剂的小鼠表现出空腹低血糖和糖异生酶表达降低。发现 CREB 通过核受体辅激活因子 PGC1 诱导糖异生程序的表达，PGC1 被证明是体内 CREB 调节的直接靶标。CREB缺陷小鼠中PGC1的过度表达恢复了葡萄糖稳态并挽救了糖异生基因的表达。在瞬时测定中，PGC1 增强了糖皮质激素对 PEPCK 基因的诱导作用，PEPCK 是糖异生中的限速酶。PGC1 在肝糖异生过程中促进 cAMP 和糖皮质激素信号通路之间的协同作用。空腹高血糖与II型糖尿病密切相关（125853），因此Herzig等（2001）得出结论，肝脏中CREB对PGC1的激活对该疾病的发病机制有重要贡献。
Lin等人（2002）证明PGC1-α优先在富含I型纤维的肌肉中表达。当PGC1-α在由肌肉肌酸激酶启动子驱动的转基因小鼠中以生理水平表达时，观察到纤维类型转换。通常富含 II 型纤维的肌肉颜色更红，并且激活了线粒体氧化代谢的基因。值得注意的是，来自 PGC1-α 转基因小鼠的假定 II 型肌肉也表达 I 型纤维特征的蛋白质，例如肌钙蛋白 I（慢）（191042）和肌红蛋白（160000），并且对电刺激疲劳表现出更强的抵抗力。Lin等人（2002）利用纤维型特异性启动子，在培养的肌肉细胞中证明PGC1-α与Mef2蛋白（见600660）协同激活转录，并作为钙调神经磷酸酶（见114105）信号传导的靶标，这一点已被证实。与慢纤维基因表达有关。Lin等（2002）得出结论：PGC1-α是调节肌纤维类型决定的主要因素。
Delerive等人（2002）利用免疫共沉淀和体外蛋白质相互作用分析发现PGC1直接与类维生素A X受体RXRA（180245）相互作用，并且这种相互作用被9-顺式视黄酸增强。突变分析表明，PGC1 的 N 端受体相互作用区（包括 LxxLL 基序）与 RXRA 的配体结合区相互作用。在报告基因检测中，PGC1 以很大程度上依赖配体的方式增强 RXRA、RXRB（180246）和 RXRG（180247）的转录活性。
Puigserver等人（2003）利用FOXO1（136533）的野生型和突变型等位基因证明PPARGC1以AKT（164730）介导的磷酸化抑制的方式结合并共激活FOXO1。此外，FOXO1 功能是 PPARGC1 强力激活肝细胞和小鼠肝脏中糖异生基因表达所必需的。胰岛素（176730）抑制PPARGC1刺激的糖异生，但对胰岛素（176730）不敏感的FOXO1突变等位基因的共表达在肝细胞或转基因小鼠中完全逆转了这种抑制。Puigserver et al.（2003）得出结论，FOXO1 和 PPARGC1 在执行一个强大的、胰岛素调节的糖异生过程中相互作用。
DNA 微阵列可用于识别人类疾病特征的基因表达变化。然而，当个体基因水平上的相关差异很微妙时，这就具有挑战性。Mootha等人（2003）设计了一种分析策略，基因集富集分析（GSEA），来检测功能相关基因组表达中适度但协调的变化。利用这种方法，他们鉴定了一组参与氧化磷酸化的基因，这些基因的表达在人类糖尿病肌肉中协调降低。这些基因在胰岛素介导的葡萄糖处理位点表达较高，由 PGC1-α 激活，并与全身有氧能力相关。在这些研究中，他们发现了 OXPHOS 化学途径的一个以前未被识别的子集，对应于大约三分之二的 OXPHOS 基因，这些基因在小鼠组织中具有很强的相关性。他们将这个子集命名为OXPHOS-CR（氧化磷酸化协同调节）。OXPHOS-CR 子集在 46 种组织中的 3 种中强烈表达：骨骼肌、心脏和棕色脂肪；这些是小鼠体内胰岛素介导的葡萄糖处理的主要部位。作者直接证明了 OXPHOS-CR 基因是 PGC1-α 的转录靶标。Mootha 等人（2003）提出，像 GSEA 这样的方法对于将基因组变异与疾病和全身生理学测量联系起来可能很有价值。仅当个体基因效应显着且个体间差异较小时，单基因方法才有效，但在许多疾病状态下可能并非如此。如果常见、复杂的疾病通常是由通路多个成员的表达或活性的适度变化引起的，则可能需要像 GSEA 这样的方法。
Nisoli et al.（2003）发现一氧化氮（NO）在棕色脂肪细胞、3T3-L1、U937 和 HeLa 细胞等多种细胞中触发线粒体生物发生。NO 的这种作用依赖于 cGMP，并由 PPARGC1（线粒体生物合成的主要调节因子）的诱导介导。此外，Nisoli et al.（2003）发现，在内皮型一氧化氮合酶（163729）缺失（eNOS -/-）小鼠的棕色脂肪组织中，寒冷诱导的线粒体生物合成明显减少，代谢率降低，与野生型小鼠相比，体重增加加速。因此，Nisoli et al.（2003）得出结论，NO-cGMP依赖性途径控制着线粒体的生物合成和身体能量平衡。
Herzig et al.（2003）培育了感染显性阴性表达 Creb 的腺病毒的小鼠，结果表明，与对照同窝小鼠相比，Creb 缺陷的小鼠具有脂肪肝表型，并且肝甘油三酯含量和血浆甘油三酯水平显着增加高脂肪饮食。杂合子还表现出比野生型同窝小鼠更高的肝脏甘油三酯含量。Creb 缺陷小鼠的核激素受体 Ppar-γ（601487）表达升高。CREB通过刺激分裂毛状/增强子（HES1；HES1；139605）基因，一种转录抑制因子，此处显示它是体内空腹脂质代谢的介质。Herzig et al.（2003）得出结论，禁食期间CREB协调诱导PGC1和抑制PPAR-γ为胰岛素和反调节激素之间的拮抗作用提供了分子原理，并表明CREB拮抗剂作为治疗剂的潜在作用增强肝脏的胰岛素敏感性。
张等人（2004）利用Fxr（603826）缺失和野生型小鼠发现Pgc1a通过Fxr依赖性和非依赖性途径调节甘油三酯代谢。Pgc1a通过Pparg和Hnf4a（600281）共激活来增加Fxr活性，增强Fxr基因转录，并与Fxr的DNA结合结构域相互作用，增强Fxr靶基因的转录。在 Fxr 缺失肝细胞中，Pgc1a 的过度表达降低了甘油三酯的合成，并降低了 Srebp1c（184756）和脂肪酸合酶（600212） mRNA 的水平。
为了研究遗传和环境因素对人类骨骼肌中PPARGC1A和PPARGC1B（608886）表达的影响，Ling等人（2004）研究了年轻和老年同卵双胞胎和异卵双胞胎肌肉活检中这些转录共激活因子的mRNA表达。在进行高胰岛素正常血糖钳夹治疗后，发现胰岛素增加且衰老降低了 PPARGC1A 和 PPARGC1B mRNA 水平。肌肉中 PPARGC1A 的表达与胰岛素刺激的葡萄糖摄取和氧化呈正相关，而 PPARGC1B 的表达与脂肪氧化和非氧化葡萄糖代谢呈正相关。Ling等（2004）得出结论，胰岛素刺激和衰老降低了骨骼肌PPARGC1A和PPARGC1B的表达，并提出它们对肌肉细胞中葡萄糖和脂肪氧化具有不同的调节功能。作者认为，这可以解释环境触发因素（年龄）改变 II 型糖尿病的遗传易感性（参见 125853）。
Wisloff 等人（2005）假设，基于低和高内在运动能力对大鼠进行人工选择将产生也能对比心血管疾病风险的模型。11代后，有氧能力低的老鼠在构成代谢综合征的心血管危险因素上得分较高。有氧能力的下降与线粒体生物发生所需的转录因子的数量和骨骼肌中氧化酶的数量的减少有关。Wisloff et al.（2005）发现PPARG（601487）、PPARGC1A、ubiquinol-细胞色素c氧化还原酶核心2子单元（UQCRC2; 191329）, 细胞色素c氧化酶子单元I（MTCO1; 516030），解偶联蛋白-2（UCP2；601693）、ATP合酶H（+）转运线粒体F1复合物（F1-ATP合酶；与高能力跑步者相比，低能力跑步者的运动量显着降低（见108729）。这些蛋白质的均匀下降与有氧代谢减少在低能力跑步者和高能力跑步者之间差异的发展中起因果作用的假设是一致的。Wisloff et al.（2005）得出结论，线粒体功能受损可能与心血管和代谢疾病有关。
Rodgers et al.（2005）证明SIRT1（604479）通过转录共激活因子PGC1A响应禁食信号来控制肝脏中的糖异生/糖酵解途径。禁食期间，由丙酮酸介导的营养信号反应会在肝脏中诱导 SIRT1 蛋白。Rodgers et al.（2005）发现，一旦SIRT1被诱导，它就会以NAD（+）依赖的方式与PGC1A的特定赖氨酸残基相互作用并使其去乙酰化。SIRT1 通过 PGC1A 诱导糖异生基因和肝葡萄糖输出，但不调节 PGC1A 对线粒体基因的影响。此外，SIRT1 还可以调节 PGC1A 对糖酵解基因的抑制作用，以响应禁食和丙酮酸。因此，Rodgers et al.（2005）已经确定了 SIRT1 作为 PGC1A 调节剂在葡萄糖稳态中发挥作用的分子机制。
Arany et al.（2006）发现用肾上腺素处理培养的小鼠心肌细胞会导致Pgc1-α及其许多靶基因的抑制。异位 Pgc1-α 的引入逆转了肾上腺素诱导的抑制。
Shlomai et al.（2006）用乙型肝炎病毒（HBV；HBV）转染肝癌细胞系。参见 610424）和 PGC1A 表达质粒，观察到 HBV 转录物和核心蛋白表达呈 PGC1A 剂量依赖性增加。同样，在组成型表达 HBV 的肝细胞系中诱导内源性 PGC1A 会导致 HBV 表达增强。HNF4A与PGC1A共转染对HBV表达具有协同作用。Shlomai 等人（2006）将 HBV 荧光素酶结构注射到小鼠体内，发现禁食 7 小时会导致 HBV 表达短暂增加。禁食 14 小时会增加 HBV 和 PGC1A 的表达，并且 PGC1A 短干扰 RNA 消除了 HBV 表达的诱导。Shlomai et al.（2006）得出结论，营养信号通过PGC1A调节HBV基因表达。
Sandri等人（2006）发现，啮齿类动物肌肉在去神经支配、癌症恶病质、糖尿病或肾衰竭引起的萎缩过程中，Pgc1a mRNA大幅减少。萎缩也与atrogin-1（FBXO32；FBXO32；）的诱导有关。606604）和Murf1（RNF28；606131）表达。转基因小鼠中 Pgc1a 的过度表达减缓了去神经或禁食后肌纤维直径的减少，并减少了萎缩相关基因的诱导。Pgc1a 表达的增加也增加了一些参与能量代谢的基因的 mRNA，这些基因在萎缩过程中被下调。将Pgc1a转染成体纤维后，Foxo3的能力降低（FOXO3A；602681）引起纤维萎缩并与atrogin-1启动子结合并从其转录。
Wu et al.（2006）筛选了人类cDNA表达文库，寻找在HeLa细胞中表达后能够激活小鼠Pgc1-α启动子的基因，并鉴定出TORC1（MECT1; 607536）、TORC2（CRTC2；608972）和TORC3（608986）作为有效的Pgc1-α激活剂。这些TORCs在小鼠原代肌细胞中的强制表达诱导内源性Pgc1-α及其靶基因，导致线粒体氧化能力增加。
Lagouge et al.（2006）表明，白藜芦醇（一种 SIRT1 激活剂）可以提高小鼠的有氧能力。这种效应与氧化磷酸化和线粒体生物合成基因的诱导有关，很大程度上可以通过 Sirt1 介导的 Pgc1a 脱乙酰化以及随后 Pgc1a 活性增加来解释。Sirt1 -/-小鼠胚胎成纤维细胞中没有观察到这些对白藜芦醇的反应。白藜芦醇还可以保护小鼠免受饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗。
亨廷顿病（HD；143100）是一种遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（613004）中谷氨酰胺重复序列扩增引起。Cui et al.（2006）使用表达内源突变亨廷顿蛋白的野生型小鼠和HD敲入小鼠的纹状体神经元细胞系表明，突变亨廷顿蛋白通过抑制Pgc1a的表达来破坏线粒体功能。突变亨廷顿蛋白通过与启动子结合并干扰对 Pgc1a 表达调节至关重要的 Creb/Taf4（601796）依赖性转录途径来抑制 Pgc1a 转录。Pgc1a 敲除小鼠与 HD 敲除小鼠杂交导致 HD 小鼠纹状体神经元神经退行性增加和运动异常。Pgc1a 的表达部分逆转了培养的大鼠纹状体神经元中突变型亨廷顿蛋白的毒性作用，并且慢病毒介导的 Pgc1a 在纹状体中的递送为转基因 HD 小鼠提供了神经保护。Cui et al.（2006）认为PGC1A在HD发病早期对能量代谢的控制具有关键作用。
Quintanilla et al.（2008）发现表达突变型亨廷顿蛋白的小鼠纹状体细胞比野生型细胞对细胞内钙超载更敏感，这主要是由于线粒体受损导致钙处理失调。突变细胞还表现出 Pparg 表达和转录活性降低。Pparg 的药理学激活或 Pparg 的过度表达显着改善线粒体对细胞内钙挑战的反应，恢复线粒体膜电位和钙转运，并减少细胞内活性氧。Pparg 的激活还增加了突变纹状体细胞中的线粒体质量。
Chaturvedi et al.（2009）研究了PGC1A在HD肌肉功能障碍中的作用。在 HD 转基因小鼠的肌肉中观察到 Pgc1a 和靶基因表达减少。β-胍基丙酸（GPA）激活AMP激活蛋白激酶（PRKAA1；PRKAA1；602739），进而激活PGC1A。GPA 治疗导致野生型小鼠 PRKAA1、PGC1A 靶基因以及氧化磷酸化、电子传递链和线粒体生物发生基因的表达增加，但 HD 小鼠则不然。此外，GPA 治疗还增加了野生型小鼠的氧化肌纤维、线粒体数量和运动表现，但对 HD 小鼠没有影响。HD 患者的肌肉活检显示 PGC1A、PGC1B 和氧化纤维减少。HD患者的成肌细胞的耗氧量、PGC1A、NRF1（600879）和对GPA的反应均显着降低。突变亨廷顿蛋白的敲除导致 HD 成肌细胞中 PGC1A 表达增加。腺病毒介导的 PGC1A 递送导致 HD 小鼠中 PGC1A 和氧化肌纤维标记物的表达增加，并逆转 GPA 的迟钝反应。Chaturvedi et al.（2009）得出结论，PGC1A 功能受损在 HD 肌肉功能障碍中起着关键作用。
Handschin et al.（2007）表明，Pgc1a 在培养物和体内刺激小鼠肌管中广泛的神经肌肉接头相关基因。Pgc1a 水平与转基因动物的肌管和分离的单肌纤维中乙酰胆碱受体（参见 100690）簇的数量相关。体内 Pgc1a 水平的适度升高在生化、组织学和功能水平上改善了杜氏肌营养不良症的 mdx 小鼠模型（参见 310200）。
Li et al.（2007）描述了胰岛素（176730）通过中间蛋白激酶AKT2/PKB-β（164731）引起肝代谢全局调节因子转录辅激活因子PGC1-α磷酸化和抑制的机制禁食期间。磷酸化会阻止 PGC1-α 募集至同源启动子，从而损害其促进糖异生和脂肪酸氧化的能力。Li等人（2007）得出结论，他们的结果定义了胰岛素控制肝脏脂质分解代谢的机制，并提出了2型糖尿病治疗的新位点（参见125853）。
Cunningham et al.（2007）表明mTOR（601231）对于维持线粒体氧化功能是必需的。在骨骼肌组织和细胞中，mTOR抑制剂雷帕霉素降低了线粒体转录调节因子PGC1-α、雌激素相关受体-α（ESRRA；601998）和核呼吸因子，导致线粒体基因表达和耗氧量减少。Cunningham et al.（2007）利用计算基因组学鉴定了转录因子yin-yang 1（YY1; 600013）作为mTOR和PGC1-α的共同靶点。YY1 的敲低导致线粒体基因表达和呼吸显着降低，并且 YY1 是雷帕霉素依赖性抑制这些基因所必需的。此外，抑制 mTOR 会导致 YY1 无法与 PGC1-α 相互作用并被 PGC1-α 共同激活。Cunningham等人（2007）得出结论，他们确定了营养传感器（mTOR）通过线粒体氧化功能的转录控制来平衡能量代谢的机制。
Arany et al.（2008）证明，转录共激活因子PGC1A是一种有效的代谢传感器和调节因子，是由营养和氧气缺乏诱导的，并且PGC1A强有力地调节培养的肌肉细胞和骨骼肌中VEGF（192240）的表达和血管生成。Pgc1A缺失小鼠在缺血性损伤后表现出明显无法以正常方式重建肢体的血流，而骨骼肌中PGC1A的转基因表达具有保护作用。令人惊讶的是，PGC1A对VEGF的诱导并不涉及经典的缺氧反应途径和缺氧诱导因子（HIF；见603348）。相反，PGC1A 共同激活孤儿核受体雌激素相关受体-α（ERRA 或 ESRRA），该受体位于 VEGF 基因的启动子和第一个内含子内的簇中的保守结合位点。因此，PGC1A 和 ERRA 是响应运动和其他刺激的线粒体功能的主要调节因子，也控制着一种新的血管生成途径，可提供所需的氧气和底物。
Tseng et al.（2008）证明BMP7（112267）激活棕色脂肪生成的完整程序，包括诱导棕色脂肪命运的早期调节因子PRDM16（605557）和PGC1A，增加棕色脂肪定义标记解偶联蛋白1的表达（UCP1；113730）和脂肪形成转录因子 PPAR-γ（601487）和 CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBPs，见 116897），以及通过 p38 丝裂原激活蛋白激酶（MAPK14；MAPK14；116897）诱导线粒体生物发生。600289）和PGC1依赖性途径。
Srivastava 等人（2009）测试了因核或线粒体 DNA 突变而导致氧化磷酸化缺陷的患者细胞中线粒体生物合成增加的潜在影响。腺病毒介导的PGC1A和/或PGC1B表达（PPARGC1B；608886）改善了含有复合物III缺陷（124000）或复合物IV缺陷（220110）的成纤维细胞以及含有MTTL1基因突变（590050.0001）的线粒体细胞杂种的线粒体呼吸，导致MELAS综合征（540000）。研究发现，呼吸功能的改善与每个细胞线粒体成分水平的增加有关，尽管这种增加并不均匀。
Potthoff et al.（2009）发现小鼠长期禁食期间需要Fgf21（609436）诱导Pgc1-α表达。缺乏 Fgf21 的小鼠无法诱导 Pgc1-α 表达，并且随着长时间禁食，糖异生和生酮作用受损。
Bagattin et al.（2010）表明，小鼠棕色脂肪中的过氧化物酶体因寒冷而发生选择性重塑和扩张。使用永生化野生型和 Pgc1-α -/- 棕色前脂肪细胞以及转染的人 U2OS 细胞，他们发现 Pgc1-α 是冷诱导过氧化物酶体扩张、重塑和过氧化物酶体生物发生因子表达所必需的。
Sahin et al.（2011）在表现出端粒功能障碍的 Tert 或 Terc 缺失的小鼠中使用转录组网络分析，以确定造血干细胞、心脏和肝脏中的常见机制。他们的研究揭示了 Pparg、coactivator-1 α 和 β（PGC1-α 和 PGC1-β）以及下游网络的深度抑制。与 PGC 作为线粒体生理和代谢的主要调节因子一致，端粒功能障碍与线粒体生物发生和功能受损、糖异生减少、心肌病和活性氧增加有关。在端粒功能障碍的情况下，强制Tert或PGC1-α表达或p53（191170）种系缺失可显着恢复PGC网络表达、线粒体呼吸、心脏功能和糖异生。Sahin et al.（2011）证明，端粒功能障碍会激活p53，p53进而结合并抑制PGC1-α和PGC1-β启动子，从而在端粒和线粒体生物学之间建立直接联系。Sahin 等人（2011）提出，端粒-p53-PGC 轴会导致器官和代谢衰竭，并在端粒功能障碍的情况下降低机体适应性。
在小鼠中，Bostrom et al.（2012）证明肌肉中PGC1-α的表达会刺激FNDC5（611906）表达的增加，FNDC5是一种膜蛋白，被裂解并分泌为一种新的激素——鸢尾素。鸢尾素作用于培养物和体内的白色脂肪细胞，刺激 UCP1（113730）表达和棕色脂肪样发育的广泛程序。小鼠和人类的运动会诱导鸢尾素产生，血液中鸢尾素水平的轻微升高会导致小鼠的能量消耗增加，而运动或食物摄入量没有变化。这导致肥胖和葡萄糖稳态的改善。Bostrom et al.（2012）推测鸢尾素可以治疗人类代谢疾病和其他通过运动得到改善的疾病。
Wrann et al.（2013）发现，耐力运动会导致小鼠海马区的 Pgc1a 和 Fndc5 mRNA 以及鸢尾素肽水平升高，但其他脑区却没有这种情况。Pgc1a结合Err-α上调Fndc5表达，Fndc5进而诱导海马脑源性神经营养因子（BDNF；113505）。Bdnf 在负反馈环中下调 Fndc5。
Ruas et al.（2012）发现毛喉素在原代肌管中诱导了所有4种小鼠Pgc1-α亚型，而冷暴露在棕色脂肪组织中诱导了所有4种亚型。β-肾上腺素能激动剂在原代小鼠肌管中诱导 Pgc1-α-4，但不诱导 Pgc1-α-1。Pgc1-α-4 的诱导伴随着肌管肥大、蛋白质积累和蛋白质/DNA 比率增加。肌管肥大不需要雌激素相关受体，雌激素相关受体由 Pgc1-α-1 共同激活，但不由 Pgc1-α-4 共同激活。与对照对侧肌肉相比，肌内注射携带 Pgc1-α-4 的腺病毒增加了腓肠肌重量和横截面积。骨骼肌中过表达Pgc1-α-4的转基因小鼠表现出肌肉重量和横截面积增加，以及IIa型肌球蛋白重链（MYH9;）的更高表达。160775）和IIx（MYH1；160730），以 IIb（MYH4；160742）。转基因小鼠表现出增强的力量并抵抗疲劳、萎缩和癌症相关的恶病质。经皮肌肉活检显示，阻力训练或联合耐力/阻力方案（但不是单独的耐力训练）上调了人类股外侧肌中 PGC1-α-4 的表达。表达谱显示 Pgc1-α-1 和 Pgc1-α-4 调节大量基因，几乎没有重叠。
Kong等人（2014）利用小鼠和人棕色脂肪组织（BAT）发现，IRF4（601900）的转录不仅受到禁食的调控，而且还受到UCP1诱导前暴露于寒冷环境的转录调控。在 BAT 中过表达 Irf4 的小鼠表现出产热基因表达、能量消耗和耐寒性增强。Ucp1阳性细胞中特别缺乏Irf4的小鼠肥胖且具有胰岛素抵抗，并且它们表现出产热基因表达、耐冷性和能量消耗降低。Irf4 表达还诱导 Pgc1a 和 Prdm16 的表达，并且 Irf4 与 Pgc1a 相互作用诱导 Ucp1 表达。在缺乏 Irf4 的情况下，即使强制表达 Pgc1a，冷儿茶酚胺也无法诱导产热基因表达。Kong等人（2014）得出结论，IRF4通过与PGC1A的遗传和物理相互作用，充当生热作用的主要转录调节因子。
Luo等人（2016）提供的数据表明PGC1-α通过不同于其生物能功能的途径抑制黑色素瘤（155600）转移。PGC1-α 表达升高与人类黑色素瘤标本的垂直生长呈负相关。PGC1-α 沉默使转移不良的黑色素瘤细胞具有高度侵袭性，相反，PGC1-α 重建抑制了转移。在黑色素瘤细胞群中，PGC1-α 水平存在明显的异质性，这预示着它们固有的高或低转移能力。从机制上讲，PGC1-α直接增加ID2（600386）的转录，进而与转录因子TCF4（602272）结合并使其失活。失活的TCF4导致转移相关基因的下调，包括影响侵袭和转移的整联蛋白。使用vemurafenib抑制BRAF（V600E）（164757.0001），孤立于其细胞抑制作用，通过作用于PGC1-α-ID2-TCF4-整联蛋白轴来抑制转移。Luo等（2016）得出结论，PGC1-α通过直接调节平行作用的转录程序来维持线粒体能量代谢并抑制转移。
Tran等（2016）表明，线粒体生物发生调节因子PGC1-α通过调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）生物合成，是肾脏损伤恢复的关键决定因素。肾缺血后，Pgc1-α -/- 小鼠出现 NAD 前体烟酰胺（NAM，又称烟酰胺）局部缺乏，脂肪明显堆积，无法重建正常功能。值得注意的是，外源性 NAM 改善了缺血后 Pgc1-α -/- 小鼠的局部 NAD 水平、脂肪积累和肾功能。诱导性肾小管转基因（iNephPGC1-α）小鼠重现了补充NAM的效果，包括局部NAD更多、脂肪堆积更少、缺血后肾功能更好。Pgc1-α 协同上调从氨基酸合成 NAD 的酶，而 Pgc1-α 缺乏或 AKI 会减弱从头合成途径。NAM 通过 NAMPT（608764）酶增强 NAD，并增加脂肪分解产物 β-羟基丁酸的产生，从而导致前列腺素 PGE2 的产生增加，前列腺素 PGE2 是一种维持肾功能的分泌性自体激素。NAM 治疗可逆转已形成的缺血性 AKI，并在不相关的毒性模型中预防 AKI。抑制 β-羟基丁酸信号传导或前列腺素产生同样会消除 Pgc1-α 依赖性肾脏保护作用。Tran et al.（2016）得出的结论是，考虑到线粒体健康在衰老和代谢活跃器官功能中的重要性，他们的结果表明NAM和NAD是实现Pgc1-α依赖性应激抵抗的关键效应子。
▼ 分子遗传学
由于PPARD（600409）和PPARGC1A基因是动物和体外线粒体功能的决定因素，Stefan等（2007）研究了这些基因中的SNP是否调节运动训练对有氧体能和胰岛素敏感性变化的影响以及是否它们在体外影响人类肌管的线粒体功能。经过9个月的生活方式干预（图宾根生活方式干预计划）后，PPARD中rs2267668的小G等位基因和PPARGC1A中的gly482-to-ser多态性与个体无氧阈增加较少孤立相关（n = 136，p = 0.002和p = 0.005），有氧体能的精确测量。此外，与主要等位基因（A/A-）的纯合子携带者相比，携带两个SNP（X/GX/ser）的次要等位基因的受试者的个体无氧阈（+11%）和胰岛素敏感性（+4%）增加较少。甘氨酸/甘氨酸，+120%和+40%；p小于0.0001且p = 0.015），表明SNP的累加效应。
▼ 动物模型
PGC1-α 是核受体和其他转录因子的共激活剂，调节多种代谢过程，包括线粒体生物发生和呼吸、肝糖异生和肌纤维类型转换。Lin等人（2004）发现，虽然缺乏Pgc1-α的小鼠肝细胞在激素刺激的糖异生程序中存在缺陷，但小鼠的糖异生基因表达已组成型激活，且对正常喂养对照完全不敏感。Cebp-β（189965）在这些小鼠的肝脏中升高，并以不依赖于 Pgc1-α 的方式激活糖异生基因。尽管线粒体功能降低，但 Pgc1-α 缺失小鼠却异常瘦弱，并且对饮食引起的肥胖具有抵抗力。这主要是由于无效动物表现出严重的过度活跃，并且与控制运动的大脑纹状体区域的病变有关。这些数据说明了 PGC1-α 在能量代谢控制中的核心作用。
Arany et al.（2006）发现，与野生型小鼠相比，Pgc1-α -/- 小鼠在横主动脉缩窄后心脏功能障碍加速。Pgc1-α -/- 小鼠的心功能障碍伴有明显的临床心力衰竭症状。
Liu et al.（2007）表明PGC1-α是一种调节能量代谢的转录共激活因子，在小鼠的肝脏和骨骼肌中有节律性表达。PGC1-α刺激时钟基因的表达，特别是Bma11（602550）和Rev-erb-α（Nr1d1）；602408），通过孤儿核受体 ROR 家族的共激活。缺乏PGC1-α的小鼠表现出昼夜活动节律、体温和代谢率异常。这些动物生理节律的破坏与时钟基因和能量代谢相关基因的异常表达有关。对 PGC1-α 缺陷的成纤维细胞和肝脏特异性敲除 PGC1-α 的小鼠的分析表明，它是细胞自主时钟功能所必需的。Liu等人（2007）得出结论，他们确定PGC1-α是整合哺乳动物时钟和能量代谢的昼夜节律振荡器的关键组成部分。
Lai et al.（2008）发现Pgc1b（PPARGC1B；608886）-/-小鼠与野生型小鼠相比减少，尽管它们看起来正常并且具有正常的心脏功能，与Pgc1a -/-小鼠相似。然而，Pgc1b -/- 小鼠表现出适应热或运动挑战的能力下降，并且 Pgc1b -/- 小鼠在心脏和棕色脂肪组织中上调 Pgc1a 表达，表明在生理挑战期间增加 ATP 合成的补偿反应。相比之下，Pgc1a/Pgc1b双敲除小鼠出生后不久就死亡，心脏较小、心动过缓、间歇性心脏传导阻滞，心输出量明显减少。对 Pgc1a -/- 背景表型复制的 Pgc1a/Pgc1b 双敲除小鼠上的 Pgc1b 基因进行心脏特异性消融。双敲除小鼠的心脏表现出成熟缺陷的特征，包括生长减缓、线粒体生物合成中胎儿晚期停滞以及胎儿基因表达模式的持续存在。双敲除小鼠的棕色脂肪组织也表现出功能和线粒体密度的严重异常。Lai et al.（2008）得出结论，PGC1A和PGC1B在心脏和棕色脂肪组织的出生后代谢和功能成熟中具有共同的作用。
Patten等人（2012）培育了心脏特异性Pgc1-α基因敲除小鼠，他们将其称为HKO。雌性 HKO 小鼠具有生育能力，产仔数正常，但总是在怀孕 1 或 2 次后死亡。这些小鼠的心脏很大、扩张且纤维化，与扩张型心肌病一致。二维 M 型超声心动图显示 HKO 小鼠第二次分娩后心脏扩张、收缩不良。左心室舒张末期尺寸和左心室收缩末期尺寸显着增大，而缩短分数（心脏收缩功能的直接测量指标）则严重下降。未产小鼠以及产后对照小鼠均未受到影响。男性也没有受到影响。因此，心肌细胞中Pgc1-α的缺失会导致小鼠严重的围产期心肌病（PPCM）。进一步的分析表明，PGC1-α 调节心肌细胞中的血管生成程序，并且缺乏心脏 PGC1-α 的小鼠的微血管密度降低，怀孕时微血管密度会进一步恶化。Patten et al.（2012）发现PGC1-α调节心脏中2条孤立的促血管生成途径——VEGF（192240）途径和催乳素（176760）途径——并且Pgc1-α HKO小鼠中两条途径的异常导致到 PPCM。为了直接测试这个想法，同时挽救了两条途径：每天皮下注射 VEGF 蛋白并在水中补充溴隐亭来治疗繁殖的 HKO 小鼠。这种双重治疗使香港天文台女性的 PPCM 得以完全挽救。Patten et al.（2012）得出结论，PPCM 可能是由血管生成失衡和血管功能障碍引起的，至少在啮齿类动物中是这样。
