核受体亚科 1，组 I，成员 2；NR1I2
妊娠 X 受体；PXR
类固醇和异生物受体；SXR
PAR
PAR1
此条目中代表的其他实体：
PAR2，包括
HGNC 批准的基因符号：NR1I2
细胞遗传学定位：3q13.33 基因组坐标（GRCh38）：3:119,782,101-119,818,487（来自 NCBI）
▼ 正文
人核孕烷X受体（PXR）响应多种外源物质而激活细胞色素P450-3A（124010）表达，并在介导危险的药物相互作用中发挥关键作用。
▼ 克隆与表达
Lehmann等人（1998）鉴定出一种称为PXR的核受体，它与CYP3A4（124010）启动子中的利福平/地塞米松反应元件结合，与9-顺式视黄酸受体RXR形成异二聚体（见180245）。人类 PXR 与小鼠 Pxr1 相关，他们克隆了小鼠 Pxr1，并证明它可以被地塞米松、孕烯醇酮 16-α-甲腈（PCN）和其他已知诱导 CYP3A1 基因表达的化合物激活，CYP3A1 基因是 CYP3A 的主要形式在大鼠肝脏和肠道中。Lehmann等人（1998）从人肝脏cDNA文库中分离出PXR克隆。氨基酸序列比较显示，人PXR与小鼠Pxr1在DNA结合域和配体结合域中分别具有96%和76%的序列同一性。在 CUG 起始密码子处起始转录将产生 434 个氨基酸的蛋白质。Northern印迹分析检测到肝脏、结肠和小肠中表达最丰富；这些组织中均存在 2.6、4.3 和 5 kb 的转录本。Lehmann等人（1998）提供了多条证据表明人类PXR是CYP3A4基因的关键转录调节因子。
Bertilsson等人（1998）通过对EST数据库中孤儿核受体的同源性搜索，鉴定出了NR1I2，他们将其称为PAR。他们分离出 2 个 PAR cDNA，将其命名为 PAR1 和 PAR2，仅在 5 引物末端有所不同。作者认为 PAR1 和 PAR2 cDNA 代表选择性剪接的 PAR 转录本。PAR1 的预测起始密码子是 CUG，而 PAR2 的预测起始密码子是 AUG。推导的 PAR1 和 PAR2 蛋白含有 DNA 和配体结合域。PAR 与小鼠 Pxr、人类 VDR（601769）和人类 MB67（603881）相关。
▼ 生化特征
晶体结构
Watkins 等人（2001）分别以 2.5 和 2.75 埃的分辨率确定了单独的 PXR 以及与降胆固醇药物 SR12813 复合的 PXR 配体结合结构域的晶体结构。PXR 的疏水性配体结合腔含有少量极性残基，允许 SR12813 以 3 个不同的方向结合。这些极性残基的位置和性质对于建立 PXR 的精确药理学激活曲线至关重要。
▼ 基因结构
张等人（2001）确定PXR基因含有9个外显子，跨度35 kb的基因组DNA。
▼ 测绘
张等人（2001）通过辐射杂交分析和荧光原位杂交将人类PXR基因定位到染色体3q13-q21。
▼ 基因功能
Bertilsson et al.（1998）发现，PAR可以被孕妇和临床使用的已知选择性诱导人CYP3A表达的药物有效地激活。PAR 不被孕烯醇酮 16-α-甲腈激活，孕烯醇酮 16-α-甲腈是 老鼠 Cyp3a 基因的有效诱导剂和老鼠受体 Pxr.1 的激活剂。作者表明，PAR 与人类而非小鼠 CYP3A 基因中存在的保守调控序列结合并反式激活。Bertilsson et al.（1998）提出，PAR介导的信号通路对于CYP3A基因表达的调节非常重要。对成人组织的 Northern 印迹分析在肝脏、结肠和小肠中检测到主要的 3.4-kb PAR 转录物和次要的 4.9-kb 和 6.6-kb PAR 转录物；在任何其他检查组织中均未发现 PAR 表达。人胚胎原位杂交显示PAR表达仅限于肠粘膜层细胞。
CYP3A4（124010）负责多种异生素的氧化代谢，包括估计所有临床使用药物的 60%。Lehmann 等人（1998）的研究结果为不同化学物质诱导 CYP3A4 水平的能力提供了分子解释，此外，还为开发体外测定法以帮助预测药物是否会在人体中相互作用提供了基础。
生理稳态的一个重要要求是解毒和去除内源性激素和具有生物活性的外源化合物。大部分解毒作用是由细胞色素 P450 酶完成的，其中许多酶具有广泛的底物特异性，并且可由数百种不同的化合物（包括类固醇）诱导。摄入膳食类固醇和脂质会诱导相同的酶；因此，它们似乎被整合到一个协调的代谢途径中。Blumberg et al.（1998）提出存在一些广泛特异性、低亲和力的传感受体，而不是拥有数百个受体（每种诱导化合物有一个），它们可以监测诱导剂的总体水平，以触发代谢酶的产生。为了支持这一模型，Blumberg 等人（1998）鉴定了 NR1I2，他们将其称为 SXR，这是一种核受体，可响应多种天然和合成化合物而激活转录。SXR 与 RXR 形成异二聚体，可以结合类固醇诱导的细胞色素 P450 基因（例如 CYP3A4；CYP3A4；124010）并且在表达这些分解代谢酶的组织中表达。Blumberg et al.（1998）提出，广泛特异性传感受体可能代表核受体超家族的一个新分支。
Synold et al.（2001）表明SXR通过激活MDR1基因的表达来调节药物流出（171050）。紫杉醇（Taxol）是一种常用的化疗药物，可激活SXR并增强P-糖蛋白介导的药物清除。相比之下，密切相关的抗肿瘤药物多西紫杉醇（Taxotere）不会激活SXR，并表现出优异的药代动力学特性。多西紫杉醇的沉默特性反映了它无法取代 SXR 中的转录辅阻遏物。Synold et al.（2001）还发现，ET-743是一种有效的抗肿瘤药物，通过作为SXR的抑制剂来抑制MDR1的转录。他们的发现证明了如何操纵 SXR 的分子活性来控制药物清除。
Masuyama等人（2003）研究了PXR-CYP3A通路在子宫内膜癌组织中的表达和潜在作用。PXR高表达的组织中PXR靶标CYP3A4和CYP3A7（605340）显着高表达，而雌激素受体（ER;）低表达。参见 133430）与 PXR 表达低的组织中的水平进行比较。在子宫内膜癌细胞系中，表达高PXR、低表达ER和孕激素受体的HEC-1细胞（607311），与表达低PXR但高表达PXR的Ishikawa细胞相比，PXR-CYP3A通路对PXR配体的转录反应更强。急诊室。作者得出结论，肿瘤组织中通过 PXR-CYP3A 途径进行的类固醇/异生物质代谢可能作为性腺激素和内分泌干扰化学作用对表达低 ER-α 的子宫内膜癌的替代途径发挥重要作用。
▼ 分子遗传学
通过数据库检索，Uno et al.（2003）在PAR2（一种具有延伸的N末端的PXR剪接种类）的假定HNF1（142410）结合元件上发现了6-bp的缺失。Uno等人（2003）研究了该缺失变异与阿司匹林诱发的哮喘（AIA）之间的可能关联，AIA是阿司匹林或非甾体类抗炎药引起的典型药物诱发表型。这些药物通过CYP2C9（601130）和UGT1A6（606431）代谢，并受PXR调节。没有发现关联。
▼ 动物模型
CYP3A 酶的诱导具有物种特异性，并且被认为涉及 1 种或多种细胞因子或受体样异种传感器。Xie等人（2000）鉴定了一种这样的因子，即核受体Pxr及其人类同源物SXR。Xie et al.（2000）表明，靶向破坏小鼠 Pxr 基因可消除原型诱导剂（如地塞米松或孕烯醇酮-16-α-甲腈）对 CYP3A 的诱导作用。在携带激活形式的人 SXR 转基因的 Pxr 缺失小鼠中，CYP3A 基因表达发生组成性上调，并增强了对有毒外源化合物的保护。Xie et al.（2000）证明受体的物种起源，而不是CYP3A基因的启动子结构，决定了CYP3A诱导能力的物种特异性模式。因此，他们可以产生对人类特异性诱导剂（例如抗生素利福平）有反应的“人源化”转基因小鼠。Xie等（2000）得出结论，SXR/Pxr基因编码介导适应性肝脏反应的主要物种特异性异种传感器，并且可能代表人类异种保护的关键生化机制。
