辅酶Q8B; COQ8B
含有 AARF 结构域的激酶 4；ADCK4
HGNC 批准的基因符号：COQ8B
细胞遗传学定位：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:40,691,530-40,716,886（来自 NCBI）
▼ 说明
辅酶Q10（CoQ10），又称辅酶q10，是几乎所有细胞膜的脂溶性成分，在沿着线粒体内膜呼吸链传输电子方面发挥着关键作用。ADCK4 似乎在 CoQ10 生物合成中发挥作用（Ashraf et al., 2013）。
▼ 克隆与表达
通过数据库分析，Ashraf et al.（2013）鉴定出了 ADCK4 的 17 个假定的剪接变体。最长的转录物包含 14 个编码外显子，编码推导的 544 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 60.1 kD。该蛋白在 N 末端附近有一个螺旋结构域，后面是 ABC1 结构域和一个重叠的激酶结构域。对 48 个人体组织的实时 PCR 显示 ADCK4 表达较低但普遍存在，其中在垂体和胃中表达水平最高。成年大鼠肾脏的免疫荧光和免疫金电子显微镜将 Adck4 定位于细胞体中的线粒体和肾小球足细胞的初级过程。Adck4 还定位于近端小管和胶原凝集素g 管。在培养的人类足细胞中，荧光标记的 ADCK4 定位于膜褶边。数据库分析揭示了脊椎动物、无脊椎动物、酵母和衣藻中 ADCK4 的直系同源物。
▼ 基因结构
Ashraf et al.（2013）确定ADCK4基因包含15个外显子，跨度12 kb。第一个外显子是非编码的。
▼ 测绘
Ashraf et al.（2013）指出ADCK4基因定位于染色体19q13.1。
▼ 基因功能
Ashraf等人（2013）通过对培养的人足细胞进行免疫共沉淀分析，发现内源性ADCK4与CoQ10生物合成酶COQ6（614647）相互作用。ADCK4 的敲低对增殖或凋亡没有影响，但它降低了足细胞的迁移率。添加 CoQ10 可以逆转表型。
▼ 分子遗传学
来自8个无血缘关系家族的15名类固醇抵抗性肾病综合征9型（NPHS9；615573），Ashraf et al.（2013）鉴定了 ADCK4 基因中的 11 种不同突变（参见例如 615567.0001-615567.0007）。所有突变均以纯合或复合杂合状态发生，并与家族中的疾病分离。通过纯合性作图结合全外显子组测序发现第一家族的突变；通过全外显子组测序在另外 6 个家族中发现了随后的突变。最后一名患者是从 400 名接受下一代测序的类固醇抵抗性肾病综合征患者中筛选出来的。疾病发病通常在 10 至 20 岁之间，但也有一些患者发病较早，其中包括 1 名患者在出生后第一年发病。组织学显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）或塌陷，电镜显示足细胞足突消失。患者来源的细胞表现出 CoQ10 缺乏和线粒体呼吸酶活性降低。一名患者除了接受其他药物治疗外，还接受了大剂量 CoQ10 补充剂的治疗，肾功能得到了一定的临床改善。Ashraf et al.（2013）得出结论，ADCK4 功能的丧失是造成表型的原因。
▼ 动物模型
Ashraf et al.（2013）发现吗啉介导的Adck4敲低斑马鱼会导致以蛋白尿、眶周和全身水肿为特征的肾病表型。突变斑马鱼肾脏的透射电子显微镜显示足细胞足突消失和紊乱、裂隙膜稀疏以及肾小球基底膜紊乱。果蝇 ADCK4 直系同源物的敲低也有类似的效果。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 肾病综合征，9 型
COQ8B、ARG178TRP
2名同胞，由近亲阿拉伯父母所生，患有肾病综合征9型（NPHS9；615573），Ashraf et al.（2013）在 ADCK4 基因的外显子 7 中发现了一个纯合的 c.532C-T 转换，导致高度保守的残基处 arg178 到 trp（R178W）的取代。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。它不存在于超过 190 个种族匹配的对照或外显子组变异服务器数据库中。未进行功能研究。患者分别在 7 岁和 13 岁时出现类固醇抵抗性肾病综合征，并分别在 10 岁和 15 岁时接受肾移植。
.0002 肾病综合征，9 型
COQ8B、ASP286GLY
3 名患病同胞患有 9 型肾病综合征（NPHS9；615573），Ashraf et al.（2013）鉴定了 ADCK4 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 10 中的 c.857A-G 转变，导致高度保守残基处的 asp286 到 gly（D286G）取代，外显子 15 发生 c.1447G-T 颠换，产生 glu483-to-ter（E483X; 615567.0003）替代。每个未受影响的父母均携带其中 1 个突变。这些患者分别在 3 岁、9 岁和 14 岁时出现类固醇抵抗性肾病综合征。所有患者的肾活检均显示局灶节段性肾小球硬化。
.0003 肾病综合征，9 型
COQ8B、GLU483TER
讨论肾病综合征9型（NPHS9）患者ADCK4基因复合杂合状态的glu483-to-ter（E483X）突变；615573），Ashraf 等人（2013），参见 615567.0002。
.0004 肾病综合征，9 型
COQ8B、ARG320TRP
2名同胞，父母为突尼斯近亲所生，患有肾病综合征9型（NPHS9；615573），Ashraf et al.（2013）在 ADCK4 基因的外显子 11 中发现了纯合的 c.958C-T 转换，导致高度保守的残基处 arg320 到 trp（R320W）的取代。该突变与家庭中的疾病分离。未进行功能研究。患者分别在 12 岁和 20 岁时出现类固醇抵抗性肾病综合征。1例患者肾脏组织学显示局灶节段性肾小球硬化。
.0005 肾病综合征，9 型
COQ8B、ARG343TRP
2名同胞，父母为摩洛哥近亲所生，患有肾病综合征9型（NPHS9；615573），Ashraf et al.（2013）在 ADCK4 基因的外显子 11 中鉴定出纯合的 c.1027C-T 转换，导致高度保守的残基处由 arg343 替换为 trp（R343W）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。未进行功能研究。患者分别在 20 岁和 18 岁时出现类固醇抵抗性肾病综合征。1 名患者的肾脏组织学显示塌陷性局灶节段性肾小球硬化。
.0006 肾病综合征，9 型
COQ8B，1-BP INS，1199A
土耳其一名近亲结婚患者，患有肾病综合征 9 型（NPHS9；615573），Ashraf et al.（2013）在ADCK4基因的外显子13中发现了一个纯合的1-bp插入（c.1199_1200insA），导致移码和提前终止（His400AsnfsTer11）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。该患者患有严重的疾病，在出生后第一年发病且发育迟缓。5岁时肾活检显示局灶节段性肾小球硬化。除其他药物外，使用高剂量辅酶 Q10 治疗可导致肾功能障碍的临床改善。
.0007 肾病综合征，9 型
COQ8B、7-BP DEL、NT1356
2名同胞，父母为印度近亲所生，患有肾病综合征9型（NPHS9；615573），Ashraf et al.（2013）在ADCK4基因的外显子15中发现了一个纯合的7-bp缺失（c.1356_1362delGGGCCCT），导致移码和提前终止（Gln452Hisfs）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。患者分别在 16 岁和 21 岁时出现类固醇抵抗性肾病综合征。两例病例的肾脏组织学均显示塌陷性局灶节段性肾小球硬化。
