钾通道，电压门控，KQT 类亚族，成员 2；KCNQ2
钾通道，电压门控，Q 子族，成员 2
HGNC 批准的基因符号：KCNQ2
细胞遗传学定位：20q13.33 基因组坐标（GRCh38）：20:63,400,208-63,472,655（来自 NCBI）
▼ 说明
KCNQ2 基因编码在大脑中表达的电压门控钾通道（Biervert et al., 1998）。
▼ 克隆与表达
在寻找良性家族性新生儿惊厥（BFNS1；BFNS1；Singh et al.（1998）通过对应到染色体 20，鉴定出一种新的电压门控钾通道基因，该基因与负责长 QT 综合征的染色体 11 钾通道基因 KVLQT1（也称为 KCNQ1 和 KCNA9）表现出显着同源性。 1（192500）和杰维尔和兰格-尼尔森心听觉综合征（220400）的一种形式。在该区域用 D20S24 探针分离的单个 cDNA 显示出与 KVLQT1 显着的同源性。Singh 等人（1998）发现 KCNQ2 cDNA 与大脑的 Northern 印迹上大约 1.5、3.8 和 9.5 kb 的转录物杂交。
Biervert等人（1998）通过从20q13.3区域（已知有一种良性家族性新生儿癫痫发作图谱）孤立分离出KCNQ2基因并发现其在脑中表达，进行了定位克隆。
Yang等（1998）描述了KCNQ2和KCNQ3（602232）的克隆、组织分布和功能表达，两者均与良性新生儿癫痫相关。推导的 871 个氨基酸的 KCNQ2 蛋白具有电压门控钾通道的特征。对 8 种人体组织的 Northern 印迹分析仅在大脑中检测到 8.5 kb KCNQ2 转录物。在大脑中，KCNQ2 在小脑皮质、杏仁核、尾状核和海马中表达最高。
▼ 基因结构
Biervert和Steinlein（1999）确定KCNQ2基因至少有18个外显子，占据基因组DNA超过50 kb。鉴定了剪接变体。例如，在胎儿大脑中，所有转录本中均不存在第 8 号外显子，而该外显子则存在于源自成人大脑 RNA 的克隆中。
▼ 基因功能
Biervert等人（1998）发现非洲爪蟾卵母细胞中人KCNQ2的表达导致钾选择性电流，该电流随着去极化而缓慢激活。
M 通道是一种缓慢激活和失活的钾电导，在确定神经元阈下电兴奋性以及对突触输入的反应性方面发挥着关键作用。M 电流首先在外周交感神经元中被描述，这种电导的差异表达产生了具有不同放电模式的交感神经元亚型。M通道也在中枢神经系统的许多神经元中表达。Wang et al.（1998）表明，KCNQ2和KCNQ3通道子单元可以共组装形成与天然M通道具有基本相同的生物物理特性和药理敏感性的通道，并且KCNQ2和KCNQ3基因表达模式与这些一致。编码天然 M 通道的基因。
Yang等人（1998）证明，KCNQ2和KCNQ3两者都与良性新生儿癫痫相关，它们之间以及与KCNE1（176261）在功能上相互作用，KCNE1是Jervell和Lange-Nielsen综合征形式的突变体，并且在长 QT 综合征的一种形式。
Cooper等人（2000）提供了关于人脑KCNQ2和KCNQ3的体内分布和生化特征的信息，KCNQ2和KCNQ3是2通道子单元，在体外表达时形成M通道，并且在突变时引起显性遗传性癫痫综合征，良性家族性新生儿惊厥。他们发现 KCNQ2 和 KCNQ3 蛋白以体细胞树突模式共定位于人类皮质和海马的锥体神经元和多态神经元上。KCNQ2（而非 KCNQ3）的免疫反应性在一些末端区域也很突出，表明 M 通道的独特亚组在调节动作电位遗传和神经递质释放中发挥突触前作用。KCNQ2 和 KCNQ3 可以从脑裂解物中进行免疫共沉淀。此外，这两种蛋白质都与 Triton X-100 不溶性蛋白质复合物中的微管蛋白（参见 602529）和蛋白激酶 A（参见 176911）共同关联。Cooper等人（2000）提出，这些研究提供了对认知功能和癫痫可能很重要的信号复合物的看法，并且对该复合物的分析可能揭示连接毒蕈碱乙酰胆碱受体的转导途径（参见118510） ） 激活到 M 通道抑制。
通过记录注射cRNA的非洲爪蟾卵母细胞中产生的通道电流，Zhang等人（2003）发现磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PIP2）激活了所分析的KCNQ通道家族的所有成员，包括人KCNQ2和人KCNQ2异二聚体和大鼠 Kcnq3。用表达 KCNQ2 和 Kcnq3 的哺乳动物细胞获得了类似的结果。KCNQ2 中的 his328 突变为 cys 以及 Kcnq3 中的 his330 突变为 cys 可减少或消除 PIP2 介导的通道激活。渥曼青霉素是一种 PIP2 再生的药理学抑制剂，可减缓 PIP2 水解的恢复并降低 KCNQ2/Kcnq3 通道对 PIP2 的敏感性。张等人（2003）得出结论，PIP2作为膜扩散第二信使来调节KCNQ电流的活性。
▼ 分子遗传学
良性家族性新生儿癫痫发作 1
患有良性家族性新生儿惊厥-1（BFNS1；BFNS1；121200），Singh et al.（1998）在包含 KCNQ2 基因的染色体 20q 上发现了一个小缺失。这一发现通过荧光原位杂交在一名受影响个体中得到证实，该个体在第 3 天开始出现癫痫发作，并在 23 天前出现了 118 次全身性癫痫发作。3.5 个月时观察到一次癫痫发作，伴有中耳急性感染并伴有发烧，但此后没有观察到癫痫发作。Singh 等人（1998）还在其他具有 BFNS1 的家族中鉴定了 KCNQ2 基因中的不同杂合突变（参见例如 602235.0001 和 602235.0002）。
Biervert等人（1998）在BFNS1的一个大谱系中发现了一个5-bp的插入（602235.0003），预计会从KCNQ2的C末端删除300多个氨基酸。突变通道的表达没有产生可测量的电流。因此，钾依赖性复极受损被认为是这种年龄特异性癫痫综合征的原因。
Dedek et al.（2001）报道了一个白种人家族，BFNS 在以后的生活中伴随着肌颤、骨骼肌不自主收缩（见 121200）。该家族所有受影响的成员均携带arg207-to-trp突变（R207W；602235.0006）中和了 KCNQ2 的 S4 电压传感器片段中的带电氨基酸。这种取代导致 KCNQ2 的电压依赖性激活发生变化，并在去极化时激活速度显着减慢。肌颤症被认为是由下运动神经元过度兴奋引起的。事实上，KCNQ2 和 KCNQ3 mRNA 均在脊髓前角中检测到，下运动神经元的细胞就在此处产生。Dedek et al.（2001）提出，运动神经元和中枢神经元之间放电模式的差异，与 R207W 突变体的电压激活急剧减慢相结合，由这种特殊的 KCNQ2 突变体解释，除了 BFNC 之外，还引起肌颤。Wuttke et al.（2007）发现了KCNQ2基因的突变（R207Q；602235.0011）患有孤立性肌颤搐的患者。
Heron等人（2007）在9个患有良性家族性新生儿癫痫的无亲缘家庭中的4个（44％）中发现了KCNQ2基因超过1个外显子的3个缺失和1个重复，这些家庭先前的编码或剪接位点突变检测呈阴性。预计这些变化将导致单倍体不足。作者建议，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）应作为候选病例的二级检测策略。
发育性和癫痫性脑病 7
一名患有发育性癫痫性脑病-7（DEE7；Dedek et al.（2003）在KCNQ2基因中发现了一个杂合错义突变（S247W；613720）。602235.0008）。功能表达研究表明，S247W 突变使同聚 KCNQ2 通道中的通道电流降低了 50% 以上。这种突变遗传自他的母亲，她的表型较温和，婴儿期癫痫发作得到缓解，随后发育正常。儿子在出生后第 3 天出现癫痫发作，母亲则在 1 个月大时出现癫痫发作。Dedek et al.（2003）强调，一些 KCNQ2 突变可能与比典型 BFNS 更严重的表型相关。
Weckhuysen等人（2012）在80名新生儿或早期婴儿癫痫发作及相关精神运动迟缓患者中的8名（10%）中鉴定出KCNQ2基因中的7种不同的杂合突变（参见例如602235.0012-602235.0014）。7 例突变是从头出现的；在一个病例中，一名病情严重的患者从她父亲那里继承了该突变，她的父亲具有较温和的表型，并且该突变呈嵌合体。
Saitsu 等人（2012）在 12 名患有 DEE 并在出生后第一周内癫痫发作的日本患者中，有 3 名发现了 KCNQ2 基因中的 3 种不同的从头错义突变（参见例如 A265V, 602235.0015）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。研究结果表明 KCNQ2 突变可能是这种疾病的常见原因。没有进行变体的功能研究。
Kato等人（2013）通过对239例DEE患者进行高分辨率熔解分析或全外显子组测序，发现12例患者的KCNQ2基因总共携带10个杂合错义突变。除 1 名患者外，所有患者均从头发生突变，该患者从其轻度受影响的母亲那里继承了该突变，该母亲是该突变的体细胞嵌合体。其中一些突变先前已被报道（参见，例如，A265V，602235.0015），但尚未进行功能研究。
▼ 动物模型
电惊厥阈值（ECT）测试已被广泛用于确定候选抗癫痫药物对啮齿类动物诱发癫痫发作的保护作用。Yang等（2003）采用ECT试验筛选乙基亚硝基脲处理的雄性C57BL/6J小鼠的后代。在小规模筛选中，几个赋予 ECT 最小阵挛发作低阈值的突变系被对应到孤立创始人家族中小鼠染色体 2 的端粒区域。遗传和物理图谱数据表明，几个品系共有一个突变，Szt1（seizure Threshold-1），由涉及 3 个已知基因的基因组 DNA 的 300 kb 缺失组成。其中两个基因 Kcnq2 和 Chrna4（118504）已知在人类癫痫家族中发生突变。Szt1 纯合子和杂合子表现出与 Kcnq2 敲除突变小鼠相似的表型，表明 Kcnq2 单倍体不足可能是 Szt1 癫痫敏感性的根源。
▼ 等位基因变异体（15个选例）：
.0001 良性家族性新生儿癫痫发作，1
KCNQ2、TYR284CYS
患有良性家族性新生儿惊厥的家庭成员（BFNS1；121200），Singh 等人（1998）证明了 TAC 到 TGC 的转换，将密码子 284 从酪氨酸转换为半胱氨酸。该家族太小，无法证明与染色体 20 的连锁。突变发生在通道的孔区域。
.0002 良性家族性新生儿癫痫发作，1
KCNQ2、ALA306THR
在kindred 1705中，Singh等人（1998）证明个体患有良性家族性新生儿癫痫（BFNS1；121200）在S6跨膜段有ala306-to-thr（A306T）氨基酸取代。该丙氨酸残基在钾通道的 Shaker、Shab、Shaw 和 Shal 亚家族的所有成员中都是保守的。
.0003 良性家族性新生儿癫痫发作，1
KCNQ2，5-BP INS
Biervert等（1998）在一个患有良性家族性新生儿癫痫的澳大利亚白种人家系中发现了KCNQ2基因的插入突变（BFNS1；121200）先前由Berkovic等人报道（1994）。Biervert et al.（1998）在KCNQ2和KCNQ1（607542）之间高度保守的片段中，在编码氨基酸534的三联体上发现了杂合的5-bp插入，该片段在1型长QT综合征（192500）中发生突变。由此产生的移码预计会导致过早停止，从而截断 300 多个氨基酸。在 13 名受影响的家庭成员中，有 10 人患有已知的新生儿癫痫发作。两名患者随后出现无热惊厥，其中 1 名患者未出现新生儿惊厥。一种突变携带者未受影响，表明外显率降低。Berkovic et al.（1994）注意到该家族的表型异质性。
.0004 良性家族性新生儿癫痫发作，1
KCNQ2，1-BP 删除，1846T
良性家族性新生儿惊厥患者（BFNS1；121200），Biervert 和 Steinlein（1999）在 KCNQ2 基因中发现了一个 1-bp 缺失 1846delT，导致外显子 16 发生移码，从预测的野生型序列中删除了 228 个氨基酸，并用一段 283 个氨基酸替换它们，显示完全不同的顺序。从父亲那里获得的 DNA 样本中也存在这种突变，但从母亲那里获得的 DNA 样本中却没有。据报道，祖母也患有新生儿癫痫发作，但无法参加研究。
.0005 良性家族性新生儿癫痫发作，1
KCNQ2、ARG214TRP
意大利一个4代家庭分离出良性家族性新生儿惊厥（BFNS1；121200），Miraglia Del Giudice 等人（2000）在 KCNQ2 基因的外显子 3 中发现了一个 686C-T 突变，导致 arg214 替换为 trp。在该谱系的 8 名受影响成员和 1 名未受影响的受试者中发现了该突变，该受试者是专性携带者。该突变发生在跨膜结构域 S4 中，中和了该片段的一个保守的带正电荷的残基。该取代废除了 AgeI 限制位点，并且在 150 个意大利对照中未检测到。
.0006 癫痫发作、良性家族性新生儿 1 和/或肌颤搐
KCNQ2、ARG207TRP
在患有良性家族性新生儿癫痫和/或肌颤搐的白种人家庭的 5 名受影响成员中（参见 121200），Dedek 等人（2001）在 KCNQ2 基因的外显子 3 中发现了杂合性 C 到 T 的转变，从而产生了 arg207第四跨膜结构域中的-to-trp（R207W）取代。3 名突变携带者患有 BFNS 伴肌颤，1 名患有孤立性肌颤但无癫痫发作，1 名患有新生儿癫痫但无肌颤临床症状，尽管肌电图显示分组运动单位电位自发放电。体外功能表达研究表明，该突变导致 KCNQ2 电压依赖性激活发生转变，并在去极化时激活速度显着减慢。与其他 KCNQ2 突变相比，钾电流的丧失更为严重，并表现出显性失活效应。
Wuttke等人（2007）在一名患有孤立性肌颤且无新生儿癫痫病史的患者中，在与R207W突变相同的密码子中发现了R207Q突变（602235.0011）。体外功能表达研究表明，与野生型通道相比，突变型 R207W 和 R207Q 通道具有较大的去极化位移，并且激活时间明显减慢。与野生型通道的共表达表现出显性负效应，在短暂去极化后电流幅度降低了 70%。
.0007 良性家族性新生儿癫痫发作，1
发育性脑病和癫痫性脑病 7，包括
KCNQ2、LYS526ASN
4名家庭成员患有良性家族性新生儿惊厥（BFNS1；121200），Borgatti et al.（2004）在KCNQ2基因中发现了一个杂合的1620G-A转换，导致该蛋白的C端区域发生lys526到asn（K526N）的取代。该突变位于 α 螺旋 B 内高度保守的区域，该区域是钙调蛋白结合所必需的。功能表达研究表明，K526N 突变降低了通道的电压依赖性。虽然 2 例患者的表型与典型 BFNS 一致，但另外 2 例患者的表型复杂，不典型且严重，符合发育性癫痫性脑病（DEE7；613720）。其中一人出现了极其不利的结果：严重的智力低下和痉挛性四肢瘫痪。另一名患者持续出现局灶性癫痫发作，直至婴儿后期，并伴有中度智力低下和轻度小脑综合征。Borgatti et al.（2004）指出，一些 BFNS 患者可能会在以后的生活中经历癫痫发作或不同的癫痫亚型，有时与严重的神经和智力障碍相关。总体而言，临床、遗传和功能数据并未对所描述的家族中观察到的广泛表型变异提供明确的解释，因此阻碍了基因型-表型相关性。作者推测，表型变异可能是由于致病突变、修饰基因和更微妙的环境因素的相互作用造成的。
.0008 发育性和癫痫性脑病 7
KCNQ2、SER247TRP
一名患有发育性癫痫性脑病-7（DEE7；613720），Dedek et al.（2003）在KCNQ2基因的外显子5中发现了一个杂合的C-G颠换，导致该蛋白的第五个跨膜残基发生了ser247-to-trp（S247W）的取代。在 202 个对照染色体中未发现该突变。功能表达研究表明，S247W 突变使同聚 KCNQ2 通道中的通道电流降低了 50% 以上。这种突变遗传自他的母亲，她的表型较温和，婴儿期癫痫发作得到缓解，随后发育正常。儿子在出生后第 3 天出现癫痫发作，母亲则在 1 个月大时出现癫痫发作。Dedek et al.（2003）强调，一些 KCNQ2 突变可能与比典型 BFNS 更严重的表型相关。
.0009 良性家族性新生儿癫痫发作，1
KCNQ2，10-BP DEL/1-BP INS，NT761
意大利一个大家庭的 9 名受影响成员患有良性家族性新生儿惊厥（BFNS1；121200），Bassi et al.（2005）在KCNQ2基因中发现了顺式杂合的10-bp缺失和1-bp插入（761del10insA），导致N端肽被截短，有194个残基。由此产生的突变蛋白缺乏对电压传感至关重要的 S4 结构域。体外功能表达研究表明，突变体 KCNQ2 子单元无法形成功能性同聚钾通道，表明单倍体不足而不是显性负效应。一名受影响的家庭成员患上了严重癫痫，并伴有轻度智力障碍和成年后持续存在的神经系统问题；作者认为这种表型变异与 10% 至 15% 的 BFNS 个体在以后的生活中经历癫痫发作的事实是一致的。
.0010 良性家族性新生儿癫痫发作，1
KCNQ2，1-BP 删除，2127T
患有良性家族性新生儿惊厥的家庭成员（BFNS1；121200），最初由 Rett 和 Teubel（1964）报道，Zimprich 等（2006）在 KCNQ2 基因的最后一个外显子中鉴定出一个杂合的 1-bp 缺失（2127delT），导致 C 末端被 219 个新的氨基酸和比野生型蛋白质长 56 个残基的蛋白质。9 名受影响者中的 3 名后来出现了儿童期夜间全身性强直阵挛性癫痫发作；3 例中的 2 例也有单纯局灶性口面部癫痫发作。
.0011 癫痫发作、良性家族性新生儿 1 和/或肌颤搐
KCNQ2、ARG207GLN
Wuttke et al.（2007）在一名患有孤立性肌颤症的 25 岁埃及男子中发现了 KCNQ2 基因中的杂合性 G-to-A 转变，导致 arg207-to-gln（R207Q） 取代位于钾通道电压传感器区域高度保守的残基中。他没有新生儿癫痫病史，也没有癫痫或周围神经过度兴奋的家族史。临床上，他的上肢远端出现永久性肌肉过度活动，手指运动幅度较小，但并未致残。不过，他也报告说，从小就有运动引起的双手抽筋，以及4次运动引起的全身肌肉僵硬。肌电图显示与肌颤动一致的自发不规则放电。Wuttke et al.（2007）注意到同一密码子的突变（R207W；602235.0006）与新生儿癫痫和/或肌纤维颤动有关。体外功能表达研究表明，与野生型通道相比，突变型 R207W 和 R207Q 通道具有较大的去极化位移，并且激活时间明显减慢。与野生型通道的共表达表现出显性负效应，在短暂去极化后电流幅度降低了 70%。
.0012 发育性和癫痫性脑病 7
KCNQ2、ARG213GLN
一名患有发育性癫痫性脑病的女孩（DEE7；Weckhuysen et al.（2012）在KCNQ2基因中发现了一个杂合的638G-A转换，导致跨膜结构域中高度保守的残基处从arg213到gln（R213Q）的取代。在 276 名对照个体中未发现该突变。患者在出生第二天就出现了多次每日癫痫发作，并且母亲在怀孕期间注意到了抽搐动作。该患者对治疗反应不佳，但癫痫发作在 14 个月大时得到缓解。然而，在 2 岁零 10 个月时，她出现了严重的精神运动迟缓、无法翻身、无法说话、严重的痉挛性四肢瘫痪以及一些畸形特征。她的父亲患有良性新生儿癫痫和肌颤症，他的 30% 的淋巴细胞中发现了这种突变。
.0013 发育性和癫痫性脑病 7
KCNQ2、MET546VAL
一名患有发育性癫痫性脑病的 9 岁男孩（DEE7；613720），Weckhuysen 等人（2012）在 KCNQ2 基因中鉴定出一个从头杂合的 1636A-G 转变，导致在钙调蛋白结合域之一的高度保守残基处发生met546-to-val（M546V）取代。 C末端区域。在 276 名对照个体中未发现该突变。在出生的第三天，患者每天出现多次强直性癫痫发作，对治疗有抵抗力，并与脑电图突发抑制模式相关，最终演变为多灶性癫痫活动。3 岁时癫痫发作缓解，8 岁时脑电图正常。然而，他有精神运动迟缓、轻度痉挛、步态宽阔和语言发育障碍。脑成像显示基底神经节和胼胝体后部有病变。
.0014 发育性和癫痫性脑病 7
KCNQ2、GLY290ASP
2 名无关的发育性和癫痫性脑病患者（DEE7；Weckhuysen et al.（2012）在KCNQ2基因中发现了一个从头杂合的869G-A转变，导致跨膜结构域中高度保守的残基处由gly290替换为asp（G290D）。在 276 名对照个体中未发现该突变。两名患者在出生后第二天均出现每日多次强直性癫痫发作，但癫痫发作在 3 岁时缓解。脑电图研究一开始是异常的，但随着时间的推移逐渐正常化。两名患者均表现出精神运动迟缓并且无法言语。一名患者患有轴向肌张力减退和宽距步态，而另一名患者则患有痉挛性四肢瘫痪。
.0015 发育性和癫痫性脑病 7
KCNQ2、ALA265VAL
一名 3 个月大的日本男孩患有发育性癫痫性脑病（DEE7；613720），Saitsu et al.（2012）在KCNQ2基因中发现了一个从头杂合的c.794C-T转换，导致ala265到val（A265V）的取代。患者在出生第一天出现强直性痉挛，然后出现与脑电图抑制爆发模式相关的顽固性癫痫发作；他被临床诊断为大田原综合症。他发育迟缓，没有眼睛追踪能力。该患者是 12 名患有类似疾病并接受全外显子组测序的先证者之一。未进行功能研究。
Kato 等人（2013）在 2 名不相关的日本 DEE7 患者中发现了新的杂合 A265V 替换。通过全外显子组测序发现的突变在 212 个对照外显子组中不存在。两名患者的癫痫发作均发生在新生儿早期。
