生精失败，Y染色体连锁，2；SPGFY2
生精失败，非阻塞性，Y染色体连锁
无精症、非阻塞性、Y染色体连锁
少精症、非阻塞性、Y染色体连锁
少精症、非阻塞性、Y染色体连锁
生精阻滞，Y染色体连锁
此条目中代表的其他实体：
无精子症因素区域，包括
AZF 地区，包括
这种形式的非阻塞性生精失败，称为 y 染色体连锁生精失败-2（SPGFY2），最常由 Y 染色体上的间质缺失引起。Y染色体AZFc间隔的完全缺失是人类男性不育症最常见的已知遗传原因。此外，USP9Y基因（400005）的突变与非梗阻性无精症和精子生成不足有关。
▼ 说明
大约 2% 至 3% 的人类男性因精子功能缺陷而无法生育，主要是由于少精子症（定义为每毫升精液少于 10-1500 万个精子）或无精子症（Hull et al., 1985）。
生精失败的异质性
有关仅支持细胞综合征导致的 y染色体连锁生精失败的讨论，请参阅 400042。
有关生精失败的表型和遗传异质性的讨论，请参见 SPGF1（258150）。
▼ 临床特征
Tiepolo 和 Zuffardi（1976）在分析特发性不育男性细胞时观察到 Yq 缺失与男性不育有关。分子研究（Reijo et al., 1995; 沃格特等人，1996；Pryor et al., 1997, Foresta et al., 2001）此后表明，Yq11 的微缺失可能代表多达 10% 至 20% 的特发性无精子症或严重少精子症病例的病因因素。大多数缺失是从头发生的，发生在 3 个不重叠的区域，分别称为 AZFa、AZFb 和 AZFc（参见 Vogt et al., 1996），其中位于远端的 AZFc 最常被删除（Yen, 1998）。
Foresta et al.（2001）回顾了超过 4,800 名不育男性的已发表数据，这些男性接受了 Y 染色体微缺失筛查，发现 Y 染色体缺失患者的精液中或睾丸内经常有精子，因此是合适的候选者用于辅助生殖技术。然而，作者指出，虽然使用携带 Y 染色体缺失的精子可能会怀孕，但在这种情况下，遗传异常总是会遗传给男性后代。
▼ 细胞遗传学
Tiepolo 和 Zuffardi（1976）的研究首次提出了人类 Y 染色体在精子发生中的作用，他们对 1,170 名生育能力低下的男性进行了核型分析，并鉴定了 6 个无精症个体，其远端 Yq 存在显微镜下可检测到的缺失。在对父亲进行检测的 4 例病例中，均发现携带完整的 Y 染色体。基于这些无精子症男性的从头缺失，Tiepolo 和 Zuffardi（1976）提出在 Yq 上存在精子发生基因，或“无精子症因子”（AZF）。
Lange等人（2009）筛选了2,380名患者的DNA样本，其中包括1,550名出现生精衰竭的男性和830名光学显微镜显示Y染色体结构异常或性逆转的患者，并鉴定出60名不相关的个体具有等双着丝粒（idic）或等着丝粒（iso）Y染色体，其中51个显然是通过回文机制产生的，其中49个产生idicYp，2个产生idicYq，而其余9个通过异染色质序列重组产生，2个产生idicYp，1个产生idicYq。 isoYp 7例。Lange等人（2009）在18名健康男性中鉴定了idicYp和isoYp染色体，这些男性的精子产量大大减少或没有，并指出这种染色体异常是严重生精失败的更常见遗传原因之一。
▼ 测绘
通过对 3 45,X 雄性进行 Southern 印迹分析和 Y 特异性 DNA 探针原位杂交，Andersson 等人（1988）将 AZF 定位于 Y 染色体的第 6 区间，如 Vergnaud 等人（1986）所定义。AZF 被分为 3 个区域，分别称为 AZFa、AZFb 和 AZFc（参见 Vogt 等，1996）。
Chandley等人（1989）通过在28岁无精子男性中使用3种不同的Y特异性DNA探针进行原位杂交，证明了Yq11处的从头缺失，导致所有远端异染色质丢失。
Ma等人（1992）在对21名Yq结构异常患者的DNA进行筛选时，构建了详细的区间6图谱。在一组19名染色体正常的无精症男性中，他们用同一套探针筛选了DNA，发现2 中的微缺失。他们认为这些微缺失破坏了 AZF 位点。
Vogt等人（1992）通过对Y染色体第6区间的微缺失进行特异性分子筛选，在19个“染色体正常”不育雄性中的2个中发现了从头微缺失。他们将一名患者的 Y 缺失位置对应到 Yq11.22 的远端部分或 Yq11.23 的近端部分，将另一名患者的 Y 缺失位置对应到 Yq11.23 的远端部分。这些微缺失可能不重叠。由于 AZF 已被对应到 Y 间隔 6，Vogt 等人（1992）推测微缺失影响了假定的 AZF 基因的功能性 DNA 结构。
Simpson et al.（1993）对来自无精症或严重少精症患者的 EBV 永生化细胞系进行 HY 抗原表达分型，发现生精失败与 HYA（JARID1D；JARID1D；JARID1D；JARID1D）缺失之间没有相关性。426000），从而将AZF基因座区域与HYA分开。
▼ 分子遗传学
Ma et al.（1993）报道了位于Yq11.23第6区间（XII-XIV子区间）内的一个基因家族的分离和表征，该区域约200 kb，删除后与无精症或严重少精症相关（参见 RBMY1A1；400006）。对预测蛋白质产物的分析表明，其可能在早期精子发生过程中的 RNA 加工或调控中发挥作用。这些基因的表达似乎是睾丸特异性的，并且这些基因在其他几种哺乳动物的 DNA 中显示出雄性特异性的表达保守性。Y-染色体RNA识别基序（YRRM）家族至少包括3个成员。Ma等人（1993）在2名少精子症患者中检测到YRRM序列缺失，而之前未检测到突变。
Kobayashi等人（1994）分析了63名患有无精症或严重少精症的日本男性的DNA，这些男性的Y染色体细胞遗传学正常。他们检查了DYS7E和DYZ1之间长臂上的15个基因座，以及YRRM1（RBMY1A1）基因座。他们在其中 10 名男性中检测到微缺失；YRRM1 基因仅涉及其中 3 个。其余 7 名患者表现出 DYS7C 和 DYS239 之间的共同缺失，表明存在至少 1 个额外基因，该基因的缺失会导致无精子症。
Reijo等人（1995）研究了89名患有非梗阻性无精症的男性，其中78人接受了睾丸活检，结果显示纯支持细胞综合征（SCO; 400042）在 42 人中，睾丸成熟停滞在 36 人中。89 名男性中有 12 人发现 Y 染色体长臂部分缺失；所有 12 个缺失都与大约 5x10（5）-kb AZF 区域重叠，推测该区域包含 1 个或多个精子发生基因。这 12 个缺失与高度可变的睾丸缺陷相关，从完全缺乏生殖细胞到生精停滞，偶尔产生浓缩精子细胞。在 90 个可育男性对照中未检测到 Y 染色体缺失。Reijo et al.（1995）利用删除区域内的外显子捕获，鉴定出一个单拷贝基因，命名为DAZ（意为“无精子症中删除”；400003），它在成人睾丸中转录并似乎编码RNA结合蛋白。
无精症因子区域
Vogt等人（1996）分析了370名患有特发性无精症或严重少精症的男性Yq11中76个位点的缺失，并在13名患者中检测到了不同的微缺失。3例患者在近端Yq11处出现微缺失，3例在D13-D16区间出现微缺失，7例在D20-D22区间出现微缺失；在每组患者中，删除间隔的延长是相同的。Vogt et al.（1996）分析了 Yq11 不同区域缺失患者的睾丸活检。近端Yq11缺失的患者患有SCO（睾丸切片所有小管中仅可见支持细胞，但未见生殖细胞）。在 3 例 Yq11 中部微缺失的患者中，睾丸组织学显示生精停滞在精母细胞阶段：小管中精原细胞和精母细胞群正常，未检测到减数分裂后生殖细胞，这表明生精中断发生在精母细胞阶段之前或期间。精母细胞阶段的减数分裂。对 5 名远端 Yq11 微缺失患者的研究结果表明，存在减数分裂后精子细胞或精子成熟缺陷。由于在Yq11的3个不同亚区发现了微缺失，导致精子发生在过程的不同阶段受到破坏，Vogt等人（1996）提出Yq11中存在3个精子发生位点，他们将其命名为AZFa、AZFb和AZFc。他们还提出，每个基因座在雄性生殖细胞发育的不同阶段都是活跃的。
Pryor等人（1997）评估了200名连续不育男性和200名正常男性的Y染色体，并在14名不育男性（7%）和4名正常男性（2%）中发现了微缺失。缺失的大小和位置各不相同，并且与生精衰竭或睾丸病理的严重程度无关：例如，在 2 名 SCO I 型患者中，其中 1 名患者的 AZFa 存在缺失，而另一名患者的 AZFa 区域完整，但存在缺失。 AZFb和AZFc；另一名 AZFc 缺失的患者出现生精停滞。
Brandell等人（1998）在因无精症或隐精症而接受睾丸取精（TESE）的80名男性中，有9名（11%）检测到部分Y染色体缺失。两名患者在睾丸活检和 TESE 提取的精子中发现单独的 AZFc 缺失，并伴有生精功能低下。一名 3 个 AZF 区域全部缺失的患者在活检时出现 SCO，而 TESE 失败。其余 6 名患者仅缺失 AZFb 或 AZFb 和 AZFc；5 例接受了睾丸活检，其中 4 例显示精细胞停滞，1 例显示精子生成不足。后面的患者均未通过 TESE 提取精子。Brandell 等人（1998）提出，AZFb 缺失的存在对于 TESE 来说是一个明显不利的预后发现。
在一项盲法研究中，Krausz 等人（1999）对 131 名不育男性（46 名特发性和 85 名非特发性）的 DNA 进行了 Y 染色体微缺失筛查。在患有特发性不孕且 46,XY 染色体补体明显正常的男性中，19% 的人存在 AZFa、AZFb 或 AZFc 区域的微缺失。缺失的程度或位置与表型之间没有严格的相关性。AZFb 缺失不包括活性 RBM 基因。值得注意的是，在已知不孕原因且具有 46,XY 染色体补体的患者中发现了高频率的微缺失（7%）。其中包括 AZFb 和 AZFc 区域的删除，与前一组相比，删除的位置或范围没有显着差异。6 名患者的睾丸组织学结果可用，其中 5 名患者的 AZFc 区域有大面积缺失。在组织学上，1名患者患有SCO综合征，1名患者出现精子生成不足，2名患者出现减数分裂前期停滞，1名患者出现减数分裂停滞。第六名患者有 AZFb 微缺失，生精停滞在精母细胞 II 期。
Foresta 等人（2001）回顾了有关 Y 染色体微缺失的文献，包括已发表的 4,800 多名经过 Y 微缺失筛查的不育男性的数据。总体而言，少精症患者中 Y 染色体微缺失的患病率为 4%，特发性严重少精症男性中为 14%，无精症男性中为 11%，特发性无精症受试者中为 18%。作者指出，患者选择标准似乎对微缺失的发生率有很大影响。缺失的大小和位置与睾丸表型之间没有明显的相关性，但较大的缺失与最严重的睾丸损伤相关。
Madgar et al.（2002）对61名不育的以色列男性进行了筛查，其中15名患有严重少精症，46名患有无精子症，以检测涉及AZF区域的Y染色体微缺失和雄激素受体（AR；AR;）的（CAG）n重复长度。313700）。对五十名有生育能力的以色列男性进行了类似的分析。5 名无精子症男性（占整个样本的 8.2% 和无精子症受试者的 10.8%）表现出 Y 染色体微缺失。不育男性的平均CAG重复次数为18.6，而生育男性的平均CAG重复次数为16.6，差异有统计学意义（p = 0.003）。
Foresta et al.（2005）假设不育男性比有生育能力的男性更有可能出现遗传异常。他们研究了 750 名适合胞浆内单精子注射的严重少精症男性和 303 名有生育能力的男性。他们分析了外周血核型、用于检测无精子症因子微缺失的Y染色体长臂以及囊性纤维化（CFTR；602421）和突变的AR基因。总共检测到 104 种基因异常，对应频率为 13.9%。5.6% 的不育男性和 0.3% 的对照者存在染色体畸变，大多数情况下是性染色体的改变。在6.0%的不育男性中检测到Y染色体长臂微缺失，最常见的是无精症因子c（AZFc）区域，而在对照中未发现病例。1.2% 的不育男性和 1.0% 的对照者被诊断出 CFTR 基因突变，1.1% 的不育男性和 188 名对照者均未发现 AR 基因突变。
Ferlin等人（2007）在10年的时间里研究了3,073名连续不育的意大利男性，其中625名患有非梗阻性无精症，1,372名患有严重少精症，并在99名个体中发现了微缺失。在未经选择的不育男性中，微缺失的患病率为 3.2%，在非梗阻性无精症男性中为 8.3%，在患有严重少精症的男性中为 5.5%。大多数缺失属于 AZFc-b2/b4 亚型，并与可变的生精表型相关，72% 的病例中存在精子。AZFa和AZFb（P5/近端P1）的完全缺失分别与仅支持细胞综合征和精母细胞成熟的改变相关，而这些区域的部分缺失则与较温和的表型和频繁出现的精子相关。在精子数量超过 500 万/mL 的男性或 310 名对照者中未发现 Yq 微缺失。
AZFa地区
Sargent et al.（1999）在4例AZFa男性不育症患者中完善了缺失断点。所有患者均患有DFFRY（USP9Y；400005）和一个匿名EST AZFaT1被全部删除，还有3名患者的DBY（400010）也被删除。AZFaT1、DFFRY 和 DBY 缺失的 3 名患者表现出严重的仅支持细胞综合征 1 型表型，而保留 DBY 的患者则表现出较轻微的少精子症表型。对小鼠睾丸 RNA 的 RT-PCR 分析表明，Dby 主要在体细胞中表达，而 Dffry 以生殖细胞依赖性方式在睾丸中特异性表达。
Sun等人（1999）首次将生精失败归因于y染色体连锁基因的点突变或单个y染色体连锁基因的缺失。他们对 Y 染色体的 AZFa 区域进行了测序，并鉴定了 2 个先前描述的功能基因：USP9Y 和 DBY。对 576 名不育男性和 96 名可育男性的 2 个基因进行筛查，发现了几种序列变异，其中大多数似乎是可遗传的，且功能影响不大。在一名患有非梗阻性无精症的男性中，他们发现了USP9Y（400005.0001）的新生突变；他的可生育兄弟身上不存在这种突变。对患者的睾丸活检显示，大多数生精小管中存在减数分裂前和减数分裂前的生殖细胞，少数曲细精管中存在少量减数分裂后细胞（精细胞），提示生精不足伴生精停滞的诊断。Sun等人（1999）通过重新分析Brown等人（1998）报告的患者“SAYER”，也发现了与生精失败相关的单基因缺失，同样涉及USP9Y（400005.0002）；参见 400042。
Foresta等人（2000）报道了173名具有明确生精改变的不育男性的AZFa区域的完整序列图、AZFa基因的基因组结构及其缺失分析。在 9 名患者中发现缺失：6 名患者仅删除 DBY，1 名患者仅删除 USP9Y，还有 1 名患者 USP9Y-DBY 或 DBY-UTY 缺失。没有患者仅缺乏UTY（400009）。缺失的大小和位置与睾丸表型之间没有明显的相关性；缺乏 DBY 的患者表现出仅支持细胞综合征或严重的精子生成不足。AZFa 基因及其 X 同源物的表达分析揭示了除 DBY 之外的所有基因的普遍表达；较短的 DBY 转录本仅在睾丸中表达。作者认为 DBY 在生精过程中发挥着关键作用。
Sun等人（2000）在2名不相关的无精子症男性中定义了AZFa缺失的缺失断点。在近端断点区域，他们鉴定出了 HERV15 类内源逆转录病毒的 10 kb 原病毒。在远端断点区域，他们发现了第二种 HERV15 原病毒，其 DNA 序列与第一种有 94% 相同，且方向相同。两人的 AZFa 缺失略有不同，但所有断点都位于 HERV15 原病毒内。作者认为这 2 种 HERV15 原病毒之间的重组可以解释大多数 AZFa 缺失。
Bosch和Jobling（2003）在AZFa区域检测到Y染色体短串联重复（Y-STR）等位基因重复，并表明携带这些重复等位基因的2个染色体含有第三个连接特异性内源性逆转录病毒元件（HERV）序列。这些病例的序列分析很可能代表孤立的重复事件，表明断点与删除断点位于 HERV 间序列同一性的同一区域，表明重复机制是导致删除的机制的倒数。注意到 AZFa 区域重复拷贝之间积累的 Y-STR 等位基因多样性，作者确定其中一个重复染色体已经在群体中存在了至少 17 代，因此必须与男性生育能力相容。
Luddi 等人（2009）在一名 42 岁男性的伴侣流产后接受了精子学和遗传分析作为不孕不育分析的一部分，在 Y 染色体的 AZFa 区域发现了 513,594 bp 的缺失，断点位于USP9Y基因（400005.0002）上游约320,521 bp和下游33,465 bp。精子学分析显示，总前行活力略有降低（轻度弱精子症），但所有其他精子特征均在正常范围内。他的父亲和兄弟没有接受精子学分析，也被发现携带该缺失。作者得出的结论是，USP9Y 对于人类正常的精子生成和生育能力并不是必需的。
AZFb区
AZFa、AZFb 和 AZFc 区间是通过损害或消除精子发生的间质 Y 染色体缺失来定义的（Vogt 等，1996）。Repping et al.（2002）研究了11名无关的无精症男性，他们之前被确定有涉及AZFb的间质性缺失，其中3名仅缺失AZFb，8名同时缺失AZFb和AZFc。Repping等人（2002）利用高分辨率断点定位、缺失连接扩增和测序发现，之前认为定义AZFb区域的缺失实际上将1.5 Mb延伸到AZFc区域。他们的结论是不存在明显的 AZFb 区间。
Ferlin等人（2003）利用BAC克隆组装了AZFb的完整图谱，估计其长度超过3.2 Mb，重复序列仅占该区域的12%。Ferlin等人（2003）在700名患有生精障碍的不育男性中发现，4名不相关的受试者（2名睾丸中完全没有生殖细胞，2名严重生精不足）有部分AZFb缺失和明显相同的断点。另外 8 名受影响的男性 AZFb 完全缺失。
Simoni 等人（2004）在报告关于 Y 染色体微缺失分子诊断指南的“最佳实践”会议结果时指出，关于是否存在独特的 AZFb 区域与模型，尚未达成共识。其中 AZFb 和 AZFc 区域重叠。
AZFc区
Y染色体AZFc区域的缺失是生精失败最常见的已知原因。Kuroda-Kawaguchi 等人（2001）通过使用迭代作图测序过程识别和区分几乎相同的扩增子（大量重复单元），确定了 AZFc 的完整核苷酸序列。3 个回文的复合体，最大的跨度为 3 Mb，其臂之间的同一性为 99.97%，包含 AZFc 区域。回文结构由 6 个不同的扩增子家族构成，单位长度为 115 至 678 kb，可能是灵长类动物进化过程中串联复制和倒置的结果。回文复合体包含 11 个转录单位家族，全部在睾丸中表达。为了表征 AZFc 中自然发生的缺失，Kuroda-Kawaguchi 等人（2001）研究了 48 名不育男性，他们是无精症或严重少精症（每毫升精子少于 500 万个），并且间质 Yq 缺失仅限于 AZFc。这些缺失非常均匀，跨越 3.5 Mb 的片段，并以 229 kb 的同向重复序列为界，这些重复序列可能作为同源重组的底物。
Krausz等人（2001）对138名连续寻求胞浆内单精子注射治疗的丹麦患者、100名已知生育能力的男性和107名来自丹麦普通人群的年轻军人进行了Y染色体缺失的双盲分子研究。在精子正常的受试者或精子计数超过 1x10（6）/mL 的生育力低下的男性中，未检测到微缺失或基因特异性缺失。在 17% 的特发性偶氮/隐精子症患者和 7% 的非特发性偶氮/隐精子症患者中检测到 AZFc 区域缺失。Krausz et al.（2001）得出结论，研究人群的构成是决定删除频率的主要因素；Y染色体微缺失与严重的生精失败特别相关；并且丹麦人群中Yq微缺失的频率与其他国家相似，这表明微缺失与精子数量相对较低的丹麦人群不太可能相关。
Frydelund-Larsen 等人（2002）分析了具有 AZFc 微缺失的不孕患者的生殖激素血清浓度，并将这些浓度与没有 Yq 微缺失的不孕患者的匹配组和一组可育对照个体的浓度进行比较。Foresta 等人（2001）的研究发现，与无微缺失的患者相比，Yq 微缺失患者的 FSH（136530）较低，抑制素 B（147290）血浆浓度较高，Frydelund-Larsen 等人（2002）发现，与此相反与生育对照受试者相比，16 名 AZFc 微缺失患者中的大多数患者血清抑制素 B 水平较低，FSH 水平升高，这表明在 AZF 微缺失患者中，血清抑制素 B 浓度取决于支持细胞与精母细胞和/或精子细胞之间的功能相互作用。10 名 AZFc 缺失患者的双侧睾丸活检显示严重睾丸病的不同组织学模式：2 名患者出现双侧精细胞停滞，1 名患者出现双侧 SCO 综合征；其余的则兼有这两种情况，有些病例还表现出睾丸萎缩的迹象。Frydelund-Larsen et al.（2002）提出，不同的组织学图像可能与AZFc区域缺失引起的睾丸缺陷的进行性有关。
很少有 AZFc 缺失的男性自然怀上多个孩子（Chang et al., 1999；加塔等人，2002）。这些人的所有儿子都不能生育。
Repping et al.（2004）发现了b2/b3缺失，这是一种重复性的1.8-Mb缺失，删除了一半的AZFc区域，包括8个睾丸特异性基因家族的12个成员。删除基因包括RBMY1A1、BPY2（400013）、DAZ、CDY1（400016）、PRY（400019）、CSPG4LY（400034）、GOLGA2LY（400035）、TTTY3（400036）、TTTY4（400037）、TTTY5（400038）、TTTY6（400） 039 ）、TTTY17（400040）。作者发现该缺失主要发生在 Y 染色体谱系的 N 分支中，其中所有染色体都携带该缺失。N支广泛分布于欧亚大陆北部，在一些种群中占Y染色体的大部分，似乎有几千年的历史。这种缺失至多对适应性影响不大，要么是因为它保留了每个基因家族至少 1 个几乎相同的副本，要么是因为它已被另一个遗传因素抵消。
为了确定各种 AZFc 部分缺失的发生率及其对生育力的影响，Machev 等人（2004）区分了 4 种类型的 DAZ-CDY1 部分缺失，并对 300 名不育男性和 399 名对照者的 AZFc 区域进行了定量和定性联合分析。只有一种缺失类型DAZ3/4（400027, 400048）-CDY1a（400016）与男性不育相关（p = 0.042），表明大部分部分缺失是中性变异。然而，CDY1a 序列家族变异（SFV）丢失与不孕症之间存在更强的关联（p = 0.002）。Machev et al.（2004）得出的结论是，通过删除或基因转换而导致的 SFV 丢失可能是男性不育的主要危险因素。
Ferlin等人（2005）利用AZFc特异性STS标记和DAZ特异性单核苷酸变异体，研究了337名具有不同精子发生障碍的不育男性和263名正常精子的生育男性。作者在不孕组中鉴定出 18 例 AZFc 部分缺失（5.3%），在对照组中鉴定出 1 例（0.4%）；17 个缺失具有所谓的 gr/gr 模式，1 个具有 b2/b3 模式，1 个代表在 b3 和 b4 扩增子中带有断点的新缺失。一名父亲和 5 个儿子具有明显相同的 gr/gr 缺失，且 DAZ3/DAZ4 缺失，但其精液模式截然不同，范围从中度少精子症到无精子症，而部分 AZFc 缺失的正常精子症男性也具有缺失的 gr/gr 模式。 DAZ3/DAZ4。本研究中对 DAZ 基因拷贝数的分析以及已发表的数据使 Ferlin 等人（2005）提出，仅删除 DAZ1/DAZ2（400003, 400026）的部分 AZFc 缺失与生精功能障碍相关，而删除 DAZ3/DAZ4 的部分 AZFc 删除可能与生精障碍相关。对生育能力影响很小或没有影响。
Giachini 等人（2005）分析了 150 名少精子症和无精子症男性以及 189 名正常精子对照者，并鉴定了 2 种类型的部分 AZFc 缺失：gr/gr 和 b2/b3。不孕组中gr/gr缺失的频率显着高于对照组（5.3% vs 0.5%，p小于0.012），而b2/b3的频率在两组之间没有差异。基因特异性分析揭示了 3 种不同的缺失模式；作者提出，基于基因拷贝和单倍型分析的联合研究可能会区分致病性缺失和中性缺失。
流行病学研究表明，男性不育症与睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT；273300）。由于gr/gr 缺失与不孕不育有关，Nathanson et al.（2005）推测gr/gr 缺失与TGCT 之间存在关联。他们分析了一系列有或没有 TGCT 家族史的 TGCT 病例中的这种缺失。gr/gr 缺失存在于 3% 有家族史的 TGCT 病例、2% 无家族史的 TGCT 病例以及 1.3% 的未患病男性中。gr/gr 缺失的存在与 TGCT 风险增加 2 倍相关，并且在有阳性家族史的患者中，TGCT 风险增加 3 倍。gr/gr 缺失与精原细胞瘤 TGCT 的相关性比与非精原细胞瘤 TGCT 的相关性更强。数据表明，Y 微缺失 gr/gr 是一种罕见的低外显率等位基因，可赋予 TGCT 易感性。
Arredi et al.（2007）分析了 41 名具有 AZFc b2/b4 缺失的不相关不育意大利男性和 93 名至少有 1 个孩子且无微缺失的意大利男性的 8 个 Y 染色体单倍群。他们发现，具有微缺失的男性的 E 单倍群频率显着更高（29.3% vs 9.7%，p 小于 0.01）。作者得出结论，Y 染色体背景影响该群体中 AZFc b2/b4 缺失的发生。
Lin等（2007）对580名台湾汉族人进行AZFc缺失和重复筛查，发现9.5%的人AZFc部分缺失，2.7%的人先部分缺失后重复，1.7%的人部分重复。不同 Y 染色体单倍群之间的重排频率差异显着，范围从 O3e 中的 2.9% 到 N 和 Q 中的 100%。对 142 名少精男性和 107 名可育对照进行额外筛选，发现 gr/gr 或 b2/b3 缺失没有显着差异；然而，不育组中AZFc部分重复的频率显着高于可育对照组（7.0% vs 0.9%，p = 0.0031）。Lin等（2007）得出结论，AZFc部分缺失和部分重复是汉族人群中常见的多态性，AZFc部分重复而非AZFc部分缺失是台湾人群男性不育的危险因素。
张等人（2007）对 296 名生精障碍中国男性和 280 名健康对照者的完全和部分 AZFc 缺失以及 19 个二元单倍群标记进行了分型。单倍群 Q1 被发现为 gr/gr 缺失，并且在单倍群 N 中证实了 b2/b3 缺失的固定。AZFc 部分缺失与该群体中的生精失败无关，表明部分 AZFc 缺失在不同群体中存在表型变异。
Giachini et al.（2008）利用序列标记位点（STS）分析以及CDY1-DAZ基因剂量和拷贝数分析，筛选了556名不育意大利男性和487名正常精子对照者的AZFc部分缺失，发现gr/gr的频率患者的缺失与对照组有显着差异（p小于0.001；比值比，7.9）；然而，作者没有发现 b2/b3 缺失或部分 AZFc 重复对其人群的精子发生有显着影响。
Krausz 等人（2009）在 160 名确认有 gr/gr 缺失的欧洲男性中，包括 16 名生育能力或精子正常的男性、26 名无精症男性、93 名隐精症或少精症男性、14 名弱精症和/或畸形精子症男性，分析了已知的 AZFc 结构。与这种缺失和 Y-SNP 定义的单倍群染色体背景相关的变异，但发现这些因素都没有占与 gr/gr 缺失相关的生精变异的显着比例。作者得出结论，欧洲背景男性中 gr/gr 缺失携带者的表型变异很大程度上孤立于 Y 染色体背景。
Noordam 等人（2011）分析了 840 名生育力低下夫妇的男性中是否存在 STS 标记，未选择进行精子计数。31 名男性（3.7%）存在 1 个或多个 STS 标记缺失：22 名存在 gr/gr 缺失，4 名存在 b2/b4 缺失，4 名存在 b2/b3 缺失，1 名存在 b1/b3 缺失。Noordam等人（2011）利用实时定量PCR测定了31名部分AZFc缺失的男性中DAZ、BPY2、CDY1、CSPG4LY和GOLGA2LY基因的实际拷贝数。对于所有 AZFc 基因，他们发现每个 AZFc 基因拷贝数的减少与活动精子总数（TMC）的减少之间存在关联。在 gr/gr 缺失的男性中，通过二次复制恢复减少的基因拷贝数，使其 TMC 恢复到正常值。Noordam等人（2011）提出，AZFc区域的基因内容在整个进化过程中通过AZFc基因对TMC的剂量效应得以保留，从而保护了雄性的生育能力。
Rozen等人（2012）对来自5个人群（印度、波兰、突尼斯、美国和越南）的男性20,884份匿名DNA样本进行了AZFc区6个重复性间质性缺失的筛查，发现每27名男性中就有1人携带1个4 个缺失：gr/gr、b2/b3、b1/b3 和 b2/b4，按流行程度降序排列。2.4% 的男性中发现了 1.6-Mb gr/gr 缺失，这几乎使严重生精失败（SSF）的风险增加了一倍，严重生精失败（SSF）的定义是在没有物理障碍的情况下每毫升精液中的精子数量低于 500 万个。gr/gr 缺失约占 SSF 的 2.2%，尽管只有不到 2% 的缺失男性受到影响。在 1.1% 的男性中发现了 1.8 Mb b2/b3 缺失，但它似乎并不是 SSF 的危险因素。0.1% 的男性中发现了 1.6 Mb b1/b3 缺失，似乎使 SSF 的风险增加了 2.5 倍，尽管只有不到 2% 的缺失男性受到影响，并且仅占 SSF 的 0.15% 。0.043% 的男性中存在 3.5 Mb b2/b4 缺失，该缺失与 SSF 风险增加 145 倍相关，约占 SSF 的 6%。Rozen et al.（2012）得出的结论是，一个具有重大影响的罕见变异，即 b2/b4 缺失，和一个具有中等影响的常见变异，即 gr/gr 缺失，在很大程度上导致了 ACFc 区域对严重影响的贡献。生精失败。
AZFD区域
Kent-First 等人（1999）设计了一组 9 个多重反应，包括 48 个 Y 染色体连锁 STS，用于鉴定与不孕相关的 Y 染色体微缺失。他们确定了正常精子发生所需的第四个 AZF 区域，位于 AZFb 和 AZFc 之间，他们将其命名为 AZFd。
Simoni等人（2004）报告了Y染色体微缺失分子诊断指南“最佳实践”会议的结果，指出Y染色体男性特异性部分（MSY）的序列和微缺失背后的机制明确表明Kent-First等人（1999）假设的第四个AZFd区域并不存在。
Y染色体单倍群
Krausz et al.（2001）对一组少精子症或无精症丹麦男性进行了 Y 染色体分型，这些男性先前已被证明（Krausz et al., 2001）在 AZFa、b 或 c 区域不存在微缺失，并比较了单倍型分布与一组未经选择的丹麦男性的单倍型分布。一类 Y 染色体，称为单倍群 26+，显着过高（27.9%；与对照丹麦男性人群（4.6%）相比，患有特发性少精子症（定义为少于 2000 万个精子/mL）或无精子症的男性组中（p 小于 0.001）。作者假设，由于此类 Y 染色体在丹麦男性中可能面临不育的风险，因此针对此类单倍型的主动选择可能会改变一般人群中 Y 染色体单倍型的分布模式。
Carvalho et al.（2003）分析了 84 名日本少精子症或无精子症男性的 Yq 微缺失，并使用一系列独特的事件多态性定义了他们的 Y 单倍群。在 6 名可能发现病理性微缺失的不育男性中，Y 染色体单倍群与微缺失之间没有显着关联。Carvalho等人（2003）还将51名特发性无精症患者的子集样本中的Y单倍群频率与57名可育对照日本男性的Y单倍群频率进行了比较，没有观察到显着差异。作者得出结论，Y 微缺失和其他与日本男性不育相关的分子事件的发生与 Y 染色体背景无关。
