硫氧还蛋白2；TXN2
TRX2
硫氧还蛋白、线粒体；MTRX
HGNC 批准的基因符号：TXN2
细胞遗传学定位：22q12.3 基因组坐标（GRCh38）：22:36,467,046-36,481,640（来自 NCBI）
▼ 说明
TXN2 基因编码硫氧还蛋白-2，它属于控制细胞氧化还原状态并防止氧化损伤的硫氧还蛋白家族（Chen et al., 2002）。TXN2 还原与 H2O2 反应时形成的过氧化还原蛋白二聚体，从而使过氧化还原蛋白保持还原和活性状态。TXN2 对于 PRDX3（604769）的有效循环尤其重要（Holzerova 等人总结，2016）。
▼ 克隆与表达
Spyrou et al.（1997）克隆了大鼠Trx2。推导的蛋白质包含线粒体靶向序列和硫氧还蛋白活性位点。Northern印迹分析检测到大鼠心脏、肌肉、肾脏和肾上腺中的表达最高。蛋白质印迹分析在分级大鼠肝脏的线粒体部分中检测到 Trx2。
Chen et al.(2002)通过数据库分析、PCR以及骨肉瘤和人胚胎肾细胞系的5-prime和3-prime RACE，克隆了人TRX2的2种3-prime UTR不同的变体。推导的 166 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体易位肽，在 ile57 之后被切割，C 端一半包含保守的氧化还原活性中心，trp-cys-gly-pro-cys。Northern印迹分析在所有检查的组织中检测到约1.3和1.0 kb的TRX2转录物，其中在心脏、骨骼肌、肾脏和肝脏中表达最高。
Damdimopoulos et al.（2002）通过在EST数据库中搜索与大鼠Trx2相似的序列，然后对肝脏cDNA文库进行PCR，克隆了TRX2。尽管大鼠和人 TRX2 的 N 端线粒体定位信号存在显着差异，但成熟的加工蛋白仅在 2 个氨基酸上存在差异。大鼠和人TRX2均缺乏TXN（187700）中的结构半胱氨酸。RNA 斑点印迹分析检测到 TRX2 表达无处不在，其中胃中水平最高。在唾液和乳腺、睾丸、卵巢、肝脏、心脏、脊髓、肾上腺、海马和肺以及胎儿肝脏、肺和肾脏中也检测到高水平。对几种组织的免疫组织化学分析发现 TRX2 以组织和细胞类型特异性的方式表达。荧光标记的 TRX2 定位于转染乳腺癌细胞的线粒体。
▼ 基因功能
Spyrou等（1997）表明重组大鼠肝脏Trx2具有二硫醇还原活性。在硫氧还蛋白还原酶存在下（参见TXNRD1；601112）和NADPH，Trx2能够减少经典硫氧还蛋白测试底物胰岛素（176730）的链间二硫桥。Trx2 活性不受氧化影响。
Chen等人（2002）通过在骨肉瘤细胞系中过度表达，发现TXN2可以防止氧化应激和细胞凋亡。
Damdimopoulos et al.（2002）发现，氧化后，TRX2活性不受影响，而TXN活性急剧降低。过表达TRX2的人胚胎肾细胞对拓扑异构酶II（126430）毒物依托泊苷引起的细胞死亡有抵抗力，并且对呼吸链复合物I抑制剂鱼藤酮更敏感。TRX2 的过度表达也增加了线粒体膜电位。寡霉素处理逆转了鱼藤酮的作用并降低了膜电位，表明 TRX2 干扰了 ATP 合酶的活性。Damdimopoulos et al.（2002）得出结论，TRX2与线粒体呼吸链的特定成分相互作用，并在线粒体膜电位的调节中发挥作用。
一氧化氮（参见 163731）通过半胱氨酸残基的刺激耦合 S-亚硝基化作用在细胞信号转导中发挥重要作用。Benhar等（2008）寻找脱亚硝基酶活性，重点关注刺激依赖性脱亚硝基化的范例半胱天冬酶-3（600636），并在生化筛选中鉴定出硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶（见601112）。在静息的人淋巴细胞中，thioredoxin-1（187700）主动对胞质半胱天冬酶-3进行去亚硝基化，从而维持低稳态的S-亚硝基化量。Fas刺激后，硫氧还蛋白-2介导线粒体相关半胱天冬酶-3的脱亚硝基化，这是半胱天冬酶-3激活所需的过程，并促进细胞凋亡。硫氧还蛋白-硫氧还蛋白还原酶的抑制使得能够鉴定受内源S-亚硝基化作用的其他底物。这些底物包括半胱天冬酶-9（602234）和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（176885）。因此，Benhar et al.（2008）得出结论，特定的酶促机制可能调节哺乳动物细胞中基础和刺激诱导的去亚硝基化。
▼ 测绘
Chen等（2002）通过基因组序列分析，将TXN2基因定位到染色体22。
Gross（2016）根据TXN2序列（GenBank BC013726）与基因组序列（GRCh38）的比对，将TXN2基因定位到染色体22q12.3。
▼ 分子遗传学
一名 16 岁男孩，父母无血缘关系的德国人，患有联合氧化磷酸化缺陷-29（COXPD29；Holzerova et al.（2016）在TXN2基因中发现了一个纯合截短突变（W24X; 616811）。609063.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 TXN2 蛋白、活性氧水平升高、对抗氧化应激的存活受损以及氧化磷酸化功能障碍，所有这些都可以通过野生型 TXN2 来恢复。该患者患有严重的早发性神经退行性疾病，其特征是整体发育迟缓、小头畸形、运动异常、顽固性癫痫、视神经萎缩、周围神经病变和进行性小脑萎缩。
▼ 动物模型
Nonn等人（2003）通过突变插入沉默了小鼠的Trx2基因。纯合突变体胚胎在 Theiler 15/16 期植入后死亡，与线粒体成熟同时发生。突变胚胎表现出开放的前神经管，并在交配后10.5天（DPC）时显示细胞凋亡大量增加，并在12.5天DPC时丢失。此外，从纯合 Trx2 缺失胚胎培养的胚胎成纤维细胞无法存活。尽管 Trx2 mRNA 和蛋白质减少，但杂合小鼠具有生育能力，并且没有明显的表型。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 联合氧化磷酸化缺陷29（1名患者）
TXN2、TRP24TER
一名 16 岁男孩，父母无血缘关系的德国人，患有联合氧化磷酸化缺陷-29（COXPD29；616811），Holzerova et al.（2016）在TXN2基因的外显子2中鉴定出纯合的c.71G-A转换（c.71G-A, NC_000022.11），导致trp24-to-ter（W24X）取代在线粒体靶向序列内。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在 6,800 个内部对照外显子组中未发现。与对照组相比，患者细胞缺乏TXN2蛋白，活性氧显着增加，对氧化应激的敏感性增强，最大耗氧量显着降低（约50%），ATP生成减少；野生型 TXN2 的表达使这些参数标准化。补充辅酶Q10改善了一些缺陷。患者细胞还显示出大量二聚体状态的 PRDX3（604769），在表达野生型 TXN2 后，其还原为单体形式。
