RAS同源基因家族，成员G；RHOG

RAS同源基因G
ARHG

HGNC 批准的基因符号：RHOG

细胞遗传学定位：11p15.4 基因组坐标（GRCh38）：11:3,826,978-3,840,959（来自 NCBI）

▼ 说明

RHOG基因是RAS基因超家族的成员，编码GTP结合蛋白，在信号转导途径中发挥作用，在细胞功能调节中发挥关键作用。RHOG参与肌动蛋白细胞骨架动力学的调节，特别是在控制淋巴细胞中细胞毒性颗粒的胞吐作用中发挥作用（Kalinichenko et al., 2021）。

▼ 克隆与表达

Vincent等人（1992）从仓鼠和人类身上分离出了RAS同源基因家族的一个新成员ARHG。ARHG基因是晚期诱导基因，RNA积累与所使用的有丝分裂原的强度成正比。系统发育研究表明，它可能在进化过程的早期就已经分化。

▼ 基因结构

Le Gallic 和 Fort（1997）确定 ARHG 基因跨度为 25 kb，仅包含 2 个外显子，中间有一个 20 kb 内含子。第一个外显子是非编码的并且富含 85% GC。ARHG 基因缺乏典型的管家基因 TATA 和 CAAT 框。

▼ 测绘

Taviaux et al.（1993）通过对人中期染色体进行荧光原位杂交，将RHOG基因定位于11p15.5-p.15.4。精确观察表明它位于WEE1（193525）的远端。

▼ 基因功能

Katoh和Negishi（2003）证明RHO G以GTP依赖性方式直接与ELMO2（606421）相互作用，并与DOCK180（601403）形成三元复合物，诱导RAC1（602048）激活。RHO G-ELMO2-DOCK180 通路是 RAC1 激活和整联蛋白介导的细胞扩散以及神经生长因子诱导的神经突生长所必需的。Katoh和Negishi（2003）得出结论，RHO G通过ELMO和DOCK180激活RAC1来控制细胞形态。

Ellerbroek et al.（2004）发现SGEF（ARHGEF26; 617552）激活RHOG，但不激活其他检查的小GTP酶。表位标记的 SGEF 的过度表达导致转染的 NIH3T3 成纤维细胞膜皱起。沿着侧面和背面观察到褶皱，并且背面褶皱偶尔呈圆形，类似于巨胞饮作用所需的褶皱。褶皱模式与表达组成型活性 RHOG 的细胞中的模式相似，并被 RHOG 抑制剂阻断。

Hiramoto-Yamaki et al.（2010）表明EPHA2（176946）与ephexin-4（ARHGEF16）相互作用；618871）在MDA-MB-231人乳腺癌细胞中，从而促进细胞迁移和侵袭。Ephexin-4 充当 EPHA2 下游 RHOG 的 GEF，并与 RHOG 相互作用将其激活。激活的 RHOG 与 ELMO2 结合，并将 ELMO2、DOCK4（607679）和 EPHA2 的三元复合物募集到 MDA-MB-231 细胞的质膜上。DOCK4促进MDA-MB-231细胞cortactin尖端的迁移和侵袭（CTTN；通过激活RAC1，形成富含164765）的突起。

Goggs et al.（2013）发现RHOG在人血小板中表达，并被胶原相关肽（CRP）和凝血酶（F2）激活；176930）刺激。Rhog -/- 小鼠血液学指标和血小板超微结构正常，但 Rhog -/- 血小板 Gpvi（GP6; 下游）的整联蛋白活化和聚集存在缺陷。605546）对CRP有反应，但对凝血酶没有反应。Rhog 的缺失减少了突变血小板中颗粒的分泌，并导致通过 P2ry12（600515）的反馈减少。此外，Rhog是血栓形成所必需的，因为RhoG -/- 血小板中有缺陷的致密颗粒分泌限制了额外血小板的募集以在体外流动的血液中生长血栓，并转化为体内血栓形成的减少。

Kim等人（2013）通过Western blot分析表明，RHOG在人和小鼠血小板中均表达。与野生型相比，Rhog -/- 小鼠血小板中 Gpvi 通路下游的功能反应和 Gpvi 介导的信号事件受损。Rhog选择性调节血小板反应，在Gpvi下游和Syk（600085）上游发挥重要作用，可能作用于FcR-γ（FCER1G；147139）级别。Clec2（606783）激动剂岩藻依聚糖诱导的血小板聚集和 Syk 磷酸化在 Rhog -/- 血小板中不受影响。Rhog -/- 小鼠的体内分析表明，Rhog 在血栓形成中发挥着重要作用。

▼ 分子遗传学

关联待确认

Kalinichenko 等（2021）报道了一名 4 个月大的男婴，其表现为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH；参见，例如，267700）。靶向测序未发现家族性HLH（FHL）相关基因的突变。全外显子组测序发现 RHOG 基因双等位基因缺失：1 个等位基因携带遗传自未受影响母亲的杂合 E171K 变异，另一个等位基因携带 33 kb 的染色体 11p15 缺失，其中包括该 RHOG 基因；这种缺失是从未受影响的父亲那里继承的。免疫印迹分析显示患者 T 细胞和成纤维细胞中的 RHOG 蛋白水平不可检测，这与功能丧失效应一致。体外功能研究表明，与对照组相比，患者 NK 和 CD8+ T 细胞的细胞毒性杀伤活性和脱粒作用严重降低。在对照 CD8+ T 和 NK 细胞中，CRISPR/Cas9、siRNA 和药理学介导的 RHOG 基因敲低也降低了这些细胞的细胞毒性效率，表明 RHOG 是这些细胞中胞吐机制的重要组成部分。RHOG 缺陷通过受损的 RAC1（602048）功能破坏了这些细胞中的肌动蛋白重组。RHOG 还与 UNC13D（608897）相互作用，UNC13D（608897）是细胞毒性颗粒与质膜融合所必需的另一种胞吐蛋白。研究结果表明，RHOG 缺陷会改变肌动蛋白网络，使细胞毒性颗粒无法紧密接触质膜，从而导致脱颗粒缺陷和 HLH 表型。

▼ 动物模型

Vigorito et al.（2004）发现Rhog -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生，表现健康，并且繁殖正常。流式细胞术分析表明，Rhog -/- 小鼠的 B 细胞和 T 细胞发育正常。但血清免疫球蛋白G1（IgG1）和IgG2b水平升高，对胸腺依赖性抗原的体液免疫反应轻度升高。此外，响应抗原受体交联的 B 细胞和 T 细胞增殖略有增加。另外，Rhog -/- 淋巴细胞对体外刺激和分化反应正常，并且与野生型胸腺细胞类似，Rhog -/- 胸腺细胞在 γ 照射响应中经历凋亡。成年Rhog -/-小鼠脑神经组织正常。