锯齿 2; JAG2
锯齿状 2; SER2
HGNC 批准的基因符号：JAG2
细胞遗传学定位：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:105,140,995-105,168,776（来自 NCBI）
▼ 说明
JAG2 基因编码一种跨膜蛋白，该蛋白是 Notch（参见 NOTCH1, 190198）跨膜受体家族的配体，对各种细胞命运决定至关重要。Notch受体是保守的细胞间信号传导机制的一部分，对于许多后生动物的正常胚胎发育至关重要。其他Notch配体已被鉴定，包括果蝇中的Serrate（Ser）和δ以及脊椎动物中的JAG1（601920）。Notch配体直接与位于相邻细胞上的Notch受体（反式相互作用）以及同一细胞上的Notch受体（顺式相互作用）相互作用（Luo等人，1997年和Coppens等人，2021年总结）。
▼ 克隆与表达
Luo等（1997）通过寻找与果蝇和大鼠Serrate同源的人脑表达序列标签（EST），鉴定出一个cDNA，他们将其命名为Jagged-2（JAG2）。预测的 1,238 个氨基酸的 JAG2 蛋白具有几个可识别的基序，包括信号肽、16 个 EGF 样重复、跨膜结构域和短胞质结构域。人JAG2的氨基酸序列与大鼠Jag2的氨基酸序列有89%相同。Northern印迹分析和原位杂交显示Jag2在多种小鼠组织中表达。免疫组织化学显示 Jag2 和 Notch1 在小鼠胎儿胸腺和其他小鼠胎儿组织中共表达。表达人 JAG2 的成纤维细胞与鼠 C2C12 成肌细胞共培养可抑制肌原细胞分化。这种效应是通过组成型活性 Notch1 的表达来模拟的，表明 JAG2 参与了 Notch1 信号转导途径。
Gray等人（1999）也克隆了JAG2，他们将其称为HJ2。Northern 印迹分析显示，5.3 kb JAG2 转录物在心脏和骨骼肌中表达，在胰腺中表达较弱。原位杂交分析表明鳞状细胞癌中 JAG2 的表达上调。
Deng et al.（2000）利用Northern blot分析发现JAG2在心脏、骨骼肌和胰腺中高水平表达，而在大脑和胎盘中低水平表达。在肺、肝和肾中未检测到表达。
▼ 基因功能
Ikeuchi and Sisodia（2003）表明Notch配体δ1（606582）和Jagged2受早老素（PS1；PS1；104311）依赖的膜内γ-分泌酶加工，导致可溶性细胞内衍生物的产生。作者还表明，γ-裂解产生的δ1胞内结构域（DICD）被转运到细胞核中，并可能在转录事件中发挥作用。作者提出Jagged2胞内结构域（JICD）将起到类似的作用。
Asnaghi et al.（2013）提出的数据表明JAG2可以促进葡萄膜黑色素瘤细胞的生长和扩散。
为了严重破坏成年哺乳动物中的 Jagged 信号传导，Lafkas 等人（2015）生成了选择性靶向 JAG1 和 JAG2 的抗体拮抗剂，并确定了解释选择性的晶体结构。Lafkas et al.（2015）表明，在稳态条件下，急性锯齿状阻断会导致俱乐部细胞快速且几乎完全丧失，同时纤毛细胞数量增加，而不会增加细胞死亡或分裂。命运分析表明，球杆细胞直接转变为纤毛细胞而不增殖，符合直接转分化的保守定义。锯齿状抑制还逆转了临床前哮喘模型中的杯状细胞化生，提供了治疗基础。Lafkas等人（2015）得出结论，他们发现Jagged拮抗作用解除了细胞间转化的阻碍，揭示了意想不到的可塑性，并建立了Notch调控转分化的模型。
▼ 基因结构
Deng等（2000）确定JAG2基因的编码区含有26个外显子。启动子包含一个 TATA 框和一个 CAC 结合位点。它具有多个潜在的转录因子结合位点，其中Sp1（189906）有3个，OCT1（POU2F1）有3个；164175），E2F（189971）2个，TFEB（600744）和NFKB各1个（参见164011）。
▼ 测绘
Gray等（1999）和Deng等（2000）利用FISH将JAG2基因定位到染色体14q32。Lan等（1997）通过种间回交分析将小鼠Jag2基因定位到染色体12的远端部分。
▼ 分子遗传学
来自13个无血缘关系家族的23名常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症27（LGMDR27；619566），Coppens 等人（2021）鉴定了 JAG2 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 602570.0001-602570.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些家庭是通过国际合作和基因匹配计划聚集在一起的；6个家庭是近亲结婚。在高度保守的残基上有 10 个错义变体、1 个无义突变、2 个移码和一个框内缺失。此外，1 名患者为复合杂合子，存在点突变和包含 JAG2 基因的染色体 14q32.33 缺失。所有变体在 gnomAD 数据库中要么不存在，要么以低频率仅以杂合状态存在。没有进行变体的功能研究。分子模型预测，这些突变将通过减少细胞表面的 JAG2 表达来导致功能丧失，这是由于无义和移码突变的无义介导的 mRNA 衰减，或者是通过蛋白质错误折叠和错义突变的分子间或分子内相互作用的干扰。对 2 名无关患者的骨骼肌组织进行的 RNA-seq 分析显示，与对照组相比，多个基因的表达发生了变化，包括 PAX7（167410）和 MYF5（159990）。敲除小鼠 C2C12 成肌细胞中的 Jag2 会导致 Megf10（612453）减少，以及 Notch 信号通路中多个基因表达的下调。MEGF10 是另一种跨膜蛋白，与 Notch 通路有类似的参与，并且与遗传性肌肉疾病相关（614399）。在果蝇中，JAG2的直系同源物是serrate（Ser），MEGF10的直系同源物是draper（Drpr）。Coppens et al.（2021）发现，果蝇Ser阳性翼盘细胞中Drpr的下调导致成年果蝇的运动活动明显减弱，表明Ser不能补偿Drpr的损失。作者得出结论，该疾病机制与Notch通路功能障碍有关。
▼ 动物模型
Jiang等人（1998）通过进行靶向突变来检测Jag2基因的体内作用，该突变去除了受体相互作用所需的Jagged2蛋白的结构域。这种缺失的纯合小鼠因颅面形态发生缺陷而在围产期死亡。突变纯合子表现出腭裂以及舌头与腭架的融合。他们还表现出前肢和后肢的并指。突变纯合子肢芽顶端外胚层嵴（AER）增生，Jiang等（1998）观察到AER中Fgf8（600483）表达域扩大。在突变纯合子的足板中，Bmp2（112261）和Bmp7（112267）的表达和凋亡性指间细胞死亡均减少。突变纯合子还表现出胸腺发育缺陷，表现出胸腺形态改变和γ/δ谱系T细胞分化受损。这些结果表明，Jag2 介导的 Notch 信号在小鼠四肢、颅面和胸腺发育过程中发挥着重要作用。
Lanford等人（1999）表明，编码受体蛋白Notch1及其配体Jag2的基因在哺乳动物耳蜗（柯蒂氏器）发育中的感觉上皮的交替细胞类型中表达。感觉上皮包含 4 排机械感觉毛细胞：单排内毛细胞和 3 排外毛细胞。每个毛细胞都通过中介支持细胞与下一个毛细胞分开，形成不变且交替的镶嵌体，延伸耳蜗管的长度。先前的结果表明，耳蜗嵌合体中细胞命运的决定是通过相邻祖细胞之间的抑制性相互作用发生的。耳蜗上皮中的细胞似乎构成了一个发育等价组，其中发育中的毛细胞通过侧向抑制抑制其直接邻居的分化。Lanford等人（1999）还发现Jag2基因缺失会导致感觉毛细胞显着增加，这可能是Notch激活减少的结果。这些结果为哺乳动物系统中Notch介导的侧向抑制提供了直接证据，并支持Notch在耳蜗镶嵌体发育中的作用。
Richardson et al.（2009）研究表明，Irf6（607199）/Jag2双杂合子小鼠表现出完全渗透性的口内上皮粘连，导致腭裂。没有证据表明 Irf6 和 Jag2 之间存在直接相互作用，这表明 Irf6 和 Jag2 之间遗传相互作用的机制是它们对周皮形成、维持和功能的综合作用的结果。Irf6/Jag2双杂合小鼠胚胎中Notch1和p63（603273）的表达模式表明Irf6在周皮维持过程中影响Jag2-Notch1信号传导。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 27
JAG2、ALA243ASP
2姐妹，摩洛哥近亲父母（BEL家族）所生，患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症27（LGMDR27；619566），Coppens et al.（2021）在JAG2基因的外显子5中发现了纯合的c.728C-A颠换（c.728C-A, NM_002226.5），导致ala243到asp（A243D）的取代位于 DSL 结构域和第一个 EGF 重复序列之间的接头序列中高度保守的残基处。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有对该变体进行功能研究。
.0002 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 27
JAG2、GLU164LYS
一名 8 岁儿童，父母为伊朗近亲（IRA 家族），患有常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症 27（LGMDR27；619566），Coppens et al.（2021）在JAG2基因的外显子4中鉴定出纯合的c.490G-A转换（c.490G-A, NM_002226.5），导致glu164-to-lys（E164K）取代位于 N 端 C2 结构域中高度保守的残基处。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。没有对该变体进行功能研究。
.0003 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 27
JAG2、GLY839ARG
3名成年同胞，由无关的波兰父母（POL家族）所生，患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症27（LGMDR27；619566），Coppens et al.（2021）在JAG2基因的外显子21中发现了一个纯合的c.2515G-A转换（c.2515G-A, NM_002226.5），导致gly839到arg（G839R）的取代位于 EGF16 重复结构域中高度保守的残基处。来自一个不相关家庭（US2）的患有该疾病的两个受影响的姐妹是 G839R 复合杂合子，并且外显子 2 中存在 c.221G-C 颠换，导致 cys74 到 Ser 的取代（C74S；602570.0004）位于N端C2结构域的保守残基处。最后，一名 41 岁受影响男性（US1 家族）为 G839R 复合杂合子，且包含 JAG2 基因的染色体 14q32.33 缺失。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。G839R 在 gnomAD 数据库中仅以杂合状态被发现 6 次，而 C74S 在 gnomAD 中不存在。有一些证据表明 G839R 变体具有共同的单倍型。没有进行变体的功能研究。
.0004 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 27
JAG2、CYS74SER
讨论 JAG2 基因中的 c.221G-C 颠换（c.221G-C, NM_002226.5），导致 cys74-to-ser 取代（C74S），在 2 姐妹中发现复合杂合状态常染色体隐性肢带型肌营养不良症27（LGMDR27；619566），Coppens 等人（2021），参见 602570.0003。
.0005 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 27
JAG2、PRO682SER
2个无血缘关系家族（UK家族、UAE家族，为近亲结婚）的4例常染色体隐性肢带型肌营养不良症27（LGMDR27；619566），Coppens et al.（2021）在JAG2基因的外显子16中发现了一个纯合的c.2044C-T转换（c.2044C-T, NM_002226.5），导致pro682到ser（P682S）的取代位于 EGF12 重复结构域中高度保守的残基处。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在两个家族中都与该疾病分离。它在 gnomAD 数据库中仅以杂合状态出现了 63 次。有证据表明存在共享的单倍型。没有对该变体进行功能研究。
