立即反应蛋白 I; THBS1
TSP1
HGNC 批准的基因符号：THBS1
细胞遗传学定位：15q14 基因组坐标（GRCh38）：15:39,581,079-39,599,466（来自 NCBI）
▼ 说明
立即反应蛋白 I 是一种多模块分泌蛋白，与细胞外基质结合并具有多种生物学功能，包括有效的抗血管生成活性。其他猝发反应蛋白基因包括猝发反应蛋白 II（THBS2; 188061），Ⅲ（THBS3；188062）、IV（THBS4；600715）。
▼ 克隆与表达
即时反应蛋白（THBS）是一种同源三聚体糖蛋白，具有二硫键连接的 180 kD 子单元。THBS 最初被描述为血小板 α 颗粒的成分，在血小板激活时释放。它在二价阳离子存在的情况下与血小板膜结合，并在血小板聚集中发挥作用。然而，THBS 并不限于血小板。它由多种细胞合成并分泌并掺入细胞外基质，包括内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和 II 型肺细胞。THBS 结合肝素、硫苷脂、纤维蛋白原、纤连蛋白、纤溶酶原和 V 型胶原。Dixit 等人（1986）报道了编码人 THBS N 端 376 个氨基酸残基的 cDNA 的特征。Asch 等人（1987）鉴定了一种 88-kD 的糖蛋白，他们得出结论，该糖蛋白具有细胞 THBS 受体的功能。Frazier（1987）综述了立即反应蛋白的分子结构。
Hirose等人（2008）利用实时RT-PCR检测到人椎间盘组织中THBS1和THBS2特异性高表达。
▼ 基因功能
De Fraipont et al.（2000）测量了3种参与血管生成的蛋白质的胞质浓度，即血小板源性内皮细胞生长因子（PDECGF；131222）、VEGFA（192240）和 THBS1 在一系列 43 例人类散发性肾上腺皮质肿瘤中的作用。肿瘤被分类为腺瘤、移行性肿瘤或癌。PDECGF/胸苷磷酸化酶水平在这三组之间没有显着差异。100% 的腺瘤和 73% 的移行性肿瘤显示 VEGFA 浓度低于 107 ng/g 蛋白质的阈值，而 75% 的癌的 VEGFA 浓度高于该阈值。同样，89% 的腺瘤显示 THBS1 浓度高于 57 微克/克蛋白质的阈值，而只有 25% 的癌和 33% 的移行肿瘤样本如此。IGF2（147470）过表达是肾上腺皮质癌的常见遗传改变，与较高的 VEGFA 和较低的 THBS1 浓度显着相关。作者得出结论，在肾上腺皮质肿瘤进展过程中，THBS1 表达减少是 VEGFA 表达增加之前的一个事件。THBS1 水平较低且 VEGFA 水平正常的癌前肿瘤群体可以代表抗血管生成治疗的选择性靶标。
血管生成的天然抑制剂能够阻止病理性新血管形成，而不损害先前存在的脉管系统。Volpert et al.（2002）证明了两种这样的抑制剂，即立即反应蛋白I和色素上皮衍生因子（172860），通过对Fas/Fas配体的依赖而获得血管重塑的特异性（134637；134638）介导细胞凋亡以阻断血管生成。两种抑制剂均上调内皮细胞上的 FasL。FasL 的重要伙伴 Fas 受体的表达在静止的内皮细胞和血管中较低，但通过血管生成诱导剂大大增强，从而使受刺激的细胞对抑制剂产生的 FasL 引起的凋亡特异性敏感。立即反应蛋白I和色素上皮衍生因子在体外和体内的抗血管生成活性依赖于Fas和FasL的双重诱导以及由此产生的细胞凋亡。Volpert等人（2002）得出的结论是，促血管生成因子和抗血管生成因子在抑制血管生成方面的合作实例为抑制剂选择破坏重塑毛细血管的能力提供了一种解释。
Volpert et al.（2002）发现Id1（600349）是小鼠胚胎成纤维细胞中Tsp1转录的有效抑制剂。在 Id1 缺失小鼠中，Tsp1 表达上调导致血管生成受到抑制。
以远低于最大耐受剂量（即节拍剂量）的频繁给药方案长期给荷瘤小鼠施用化疗药物，可以通过靶向新生长的肿瘤血管的内皮细胞来产生持续有效的抗血管生成作用。Bocci et al.（2003）发现内皮细胞在体外长时间暴露于低浓度的几种不同的抗癌剂会导致Tsp1的显着诱导。在用节拍低剂量环磷酰胺治疗的携带人类肿瘤的严重联合免疫缺陷小鼠的血浆中也检测到循环 Tsp1 的增加。在 Tsp1 缺失小鼠中，低剂量连续环磷酰胺的抗血管生成和抗肿瘤作用消失，而使用最大耐受剂量的相同药物则保留了这些作用。Bocci et al.（2003）得出结论，TSP1 是至少一些低剂量节律化疗方案的抗血管生成作用的次要介质。
Christopherson et al.（2005）发现未成熟但不成熟的星形胶质细胞表达TSP1和TSP2，这些TSP在体外和体内促进中枢神经系统（CNS）突触发生。TSP 诱导超微结构正常突触，突触前活跃但突触后沉默，并与其他尚未识别的星形胶质细胞衍生信号协同工作，产生功能性突触。这些研究将 TSP 确定为 CNS 突触生成蛋白，提供了证据表明星形胶质细胞是发育中 CNS 内突触发生的重要贡献者，并表明 TSP1 和 TSP2 作为允许开关，通过使神经元分子在特定窗口内组装成突触来计时 CNS 突触发生。中枢神经系统发育。
Isenberg等人（2005）在小鼠肌肉外植体实验中发现内源性Tsp1限制了对一氧化氮（NO）的血管生成反应。在人脐静脉内皮细胞中，TSP1 是 NO 诱导的趋化、粘附和增殖的有效拮抗剂。TSP1 在 cGMP 信号传导的上游和下游拮抗这些 cGMP 依赖性内皮细胞对 NO 的反应。
Ridnour et al.（2005）发现，不同浓度的NO缓慢而长时间的释放会对人脐静脉内皮细胞中TSP1蛋白的表达产生三相反应。TSP1 的表达在 0.1 微摩尔 NO 时下降，在 100 微摩尔 NO 时反弹，在 1,000 微摩尔 NO 时再次下降。这些相同的条件产生了 TP53（191170）磷酸化的剂量依赖性增加和 ERK 的反向双相反应（参见 ERK1 或 MAPK3；601795）和MAP激酶磷酸酶-1（DUSP1；600714）。低剂量NO的生长刺激活性和TSP1表达的抑制均依赖于ERK。Ridnour等（2005）得出结论，NO和TSP1之间存在剂量依赖的正反馈环和负反馈环。
Thakar等人（2005）利用cDNA微阵列发现，Tsp1是在大鼠和小鼠肾脏缺血/再灌注（IR）损伤后3小时表现出最高诱导作用的转录本。Northern 印迹分析表明，Tsp1 表达在基线时检测不到，在 3 小时和 12 小时诱导，并在再灌注 48 小时时恢复到基线。免疫细胞化学染色显示，损伤的近曲小管是IR损伤中Tsp1表达的主要部位，并且Tsp1与激活的半胱天冬酶-3（600636）共定位。将纯化的 Tsp1 添加到正常大鼠肾近端小管细胞或体外经受 ATP 消耗的细胞中诱导损伤，并在小鼠中敲除 Tsp1，可显着防止 IR 损伤诱导的肾衰竭和肾小管损伤。Thakar等（2005）得出结论，TSP1是肾脏缺血性损伤的调节因子，在缺血性肾衰竭的病理生理学中发挥作用。
紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇，是一类化疗药物，对多种癌症具有抗肿瘤作用。Lih et al.（2006）表明TXR1（PRR13；610459）通过转录下调 TSP1 的产生来阻止紫杉烷诱导的肿瘤细胞凋亡。降低 TXR1 水平或使用 TSP1 或 TSP1 模拟肽进行处理，可通过激活 CD47（601028）信号传导使细胞对紫杉烷细胞毒性敏感，而干扰 CD47 功能可减少紫杉烷诱导的细胞死亡。在所检查的 19 个癌细胞系中，有 13 个细胞系中 TXR1 和 TSP1 的细胞丰度呈负相关，紫杉醇细胞毒性与 TXR1 表达呈负相关，与 TSP1 表达呈正相关。Lih et al.（2006）得出结论，TXR1是TSP1产生的调节因子。
Staniszewska et al.（2007）鉴定出人类THBS1是α-9（ITGA9；603963）/β-1（ITGB1; 135630）整联蛋白，他们在THBS1的N端结构域（NTD）内鉴定了一个整联蛋白结合位点。NTD与表达α-9/β-1整联蛋白的人真皮微血管内皮细胞结合激活信号蛋白如ERK1/ERK2（MAPK1; 176948）和桩蛋白（PXN; 602505）。用单克隆抗体或蛇毒解聚素阻断α-9/β-1整联蛋白可抑制细胞增殖和NTD诱导的细胞迁移。THBS1 NTD 还在动物模型系统中诱导新血管形成，并且这种促血管生成活性被 α-9/β-1 抑制剂抑制。
▼ 基因结构
Wolf et al.（1990）表明，反向反应蛋白的I型重复子单元由对称外显子编码，肝素结合域由单个外显子编码。THBS1 信息由 21 个外显子编码。
▼ 测绘
Jaffe等（1990）通过原位杂交将THBS1基因定位到人类15q15，将同源基因定位到小鼠染色体2（F区）。Wolf等人（1990）通过人-啮齿动物体细胞杂交体的Southern分析将THBS1基因定位于15q11-qter。
▼ 动物模型
为了探索同步反应蛋白I在体内的功能，Lawler等人（1998）通过在小鼠基因组中进行同源重组来破坏Thbs1基因。这些小鼠的血小板完全缺乏 Thbs1 蛋白；然而，凝血酶诱导的血小板聚集并未减弱。有缺陷的小鼠表现出轻微且可变的脊柱前凸弯曲，这从出生起就很明显。他们还显示循环白细胞数量增加，其中单核细胞和嗜酸性粒细胞增加百分比最大。尽管其他主要器官没有表现出与肺中Thbs1高水平表达一致的异常，但Lawler等人（1998）观察到缺乏Thbs1的小鼠的肺中存在异常。4周龄时出现广泛的急性机化性肺炎，伴有中性粒细胞和巨噬细胞。巨噬细胞对含铁血黄素染色，表明正在发生弥漫性肺泡出血。随后，中性粒细胞数量减少，含铁血黄素巨噬细胞数量显着增加，这与多谱系上皮增生以及胶原蛋白和弹性蛋白的沉积有关。结果表明 THBS1 参与正常的肺稳态。
为了确定内源性血管生成抑制剂在肿瘤进展中的参与，Rodriguez-Manzaneque 等人（2001）培育了乳腺中缺乏或特异性过度表达 Thbs1 的易患乳腺肿瘤的小鼠。Thbs1缺陷动物的肿瘤负荷和脉管系统显着增加，肿瘤内的毛细血管出现扩张和正弦曲线。相比之下，Thbs1 过表达者表现出肿瘤生长延迟或缺乏明显的肿瘤发展。Thbs1的缺失导致血管内皮生长因子（VEGF；VEGF；192240）及其受体VEGFR2（191306）和较高水平的活性基质金属蛋白酶9（MMP9）；120361），一种先前被证明可以促进血管生成和肿瘤侵袭的分子。在体外，Thbs1 抑制 pro-MMP9 的酶促激活。这些结果共同证明了内源性血管生成抑制剂在肿瘤生长中的保护作用，并表明 Thbs1 参与金属蛋白酶 9 激活和 VEGF 信号传导的体内调节。
Tran和Neary（2006）发现细胞外ATP通过P2RY4受体（300038）的激活刺激大鼠皮质星形胶质细胞中Tsp1的表达和释放，并且这种核苷酸诱导的增加是由蛋白激酶信号通路介导的。他们还发现，使用 CNS 创伤体外模型进行机械应变后，Tsp1 表达增加，并且这种增加再次依赖于 P2 受体和蛋白激酶信号传导。
