生长抑制剂2; ING2

生长抑制剂 1-L样；ING1L
p33ING2

HGNC 批准的基因符号：ING2

细胞遗传学定位：4q35.1 基因组坐标（GRCh38）：4:183,505,058-183,512,429（来自 NCBI）

▼ 说明

ING2是SIN3A（607776）/HDAC（参见HDAC1, 601241）复合物的一个组成部分，并以苏酰化依赖性方式调节基因表达（Ythier et al., 2010）。

▼ 克隆与表达

ING1基因（601566）编码一个假定的肿瘤抑制因子。Shimada等人（1998）通过在人类EST数据库中搜索与ING1序列相似的cDNA，鉴定出部分ING1样（ING1L）cDNA。利用该部分 cDNA，他们分离出了全长的人胎儿脑 ING1L cDNA。推导的 280 个氨基酸的 ING1L 蛋白与 ING1 具有 58.9% 的序列同一性。ING1L 包含 C 端 PHD 型锌指结构域。PHD 锌指首先在 2 种密切相关的植物含同源结构域的蛋白质中被发现。它是一个 cys4-his-cys3（C4HC3）型基序，跨越 50 至 80 个氨基酸。PHD 锌指已在许多与染色质介导的转录控制有关的蛋白质中被发现。正常人体组织的 Northern 印迹分析检测到 1.3-和 1.5-kb ING1L 转录物的普遍表达。作者发现结肠肿瘤中的 ING1L 表达显着高于邻近的正常结肠组织。

Nagashima et al.（2001）克隆了ING1L，他们将其命名为p33ING2。蛋白质印迹分析显示 ING1 表达普遍存在但存在变异，而 p33ING2 表达在许多细胞系中高度变异或不存在。p33ING2 的最高表达出现在 p53 缺失或突变的细胞系中（191170）。

▼ 基因功能

Nagashima et al.（2001）发现DNA损伤剂依托泊苷和新制癌菌素诱导p33ING2的表达，但不诱导ING1的表达。与 ING1 一样，p33ING2 通过诱导 G1 期细胞周期停滞和凋亡，以 p53 依赖性方式负向调节细胞生长和存活。p33ING2 增强了 p53 的转录反式激活活性，并增加了 p53 在 lys382 处的乙酰化。蛋白质印迹分析在 p53 免疫沉淀物中检测到 ING1，但未检测到 p33ING2。Nagashima et al.（2001）得出结论，p33ING2是一种DNA损伤诱导基因，通过增强p53的乙酰化来激活p53，从而负向调节细胞增殖。

Gozani et al.（2003）发现ING2和其他多种核蛋白的PHD指在体外与磷酸肌醇（PtdInsPs）结合，包括PtdIns（5）P。ING2的PHD指在体内与PtdIns（5）P相互作用，这种相互作用调节ING2激活p53和p53依赖性凋亡途径的能力。Gozani等人（2003）得出结论，PHD指是一个PtdInsP结合模块和核PtdInsP受体，并假设PHD-PtdInsP相互作用直接调节核对DNA损伤的反应。

Doyon等人（2006）通过免疫纯化与ING2相关的HeLa细胞蛋白，发现ING2是SIN3A组蛋白脱乙酰酶复合物的一个组成部分，该复合物还包括RBP1（ARID4A; 180201）和BRMS1（606259）。

Wang等人（2006）发现，与对照细胞相比，过表达p33ING2的人类黑色素瘤细胞对紫外线诱导的DNA损伤的修复率显着更高，并且这种有效的修复依赖于完整的p53。用 p33ING2 siRNA 或 p53 siRNA 治疗消除了核苷酸切除修复。免疫组织化学显示 p33ING2 蛋白不与 DNA 光损伤共定位，表明它不是被招募到损伤的修复核心复合物的组成部分。进一步的研究表明，p33ING2 增加组蛋白 H4 的乙酰化（见 602822），诱导染色质松弛，并促进 XPA（611153）招募到 DNA 损伤位点。Wang et al.（2006）得出结论，p33ING2是核苷酸切除修复过程中初始DNA损伤感知和染色质重塑所必需的。

Shi等人（2006）鉴定了一类新型甲基化组蛋白H3（见602810）赖氨酸4（H3K4）效应结构域，即肿瘤抑制蛋白ING家族的PHD结构域。ING PHD 结构域是三甲基化和二甲基化 H3K4 的特异性且高度稳健的结合模块。ING2 是抑制性 mSin3a-HDAC1 组蛋白脱乙酰酶复合物的天然子单元，以高亲和力与三甲基化物种结合。为了响应 DNA 损伤，ING2 PHD 结构域对三甲基化 H3K4 的识别可稳定增殖基因启动子中的 mSin3a-HDAC1 复合物。此外，ING2 调节细胞对基因毒性损伤的反应，这些功能很大程度上依赖于 ING2 与三甲基化 H3K4 的相互作用。Shi等人（2006）得出结论，组蛋白3上的K4三甲基化在基因抑制和潜在的肿瘤抑制机制中发挥着关键作用。

Ythier et al.（2010）通过Western blot分析表明SUMO1（601912）在lys195（K195）上SUMO化了ING2。尽管 K195 位于 ING2 的核定位信号内，但将 ING2 靶向细胞核或染色质不需要苏酰化。相反，K195 的苏酰化增强了 ING2 与 SIN3A/HDAC 复合物的结合，并且 ING2 与 SIN3A 结合以 ING2 苏酰化依赖性方式直接调节基因表达。

▼ 生化特征

晶体结构

Pena et al.（2006）报道了小鼠 Ing2 PHD 指与赖氨酸 4 位三甲基化的组蛋白 H3 肽复合物的 2.0 埃分辨率结构。H3K4me3 尾部以延伸构象结合在深而广泛的结合位点中，该结合位点由 ING 蛋白家族中保守的元件组成。lys4 的三甲基铵基团可被 Y215 和 W238 残基的芳香侧链识别，而涉及肽的 ala1、arg2、thr3 和 thr6 的分子间氢键和互补表面相互作用解释了 PHD 指高特异性和亲和力。结合位点残基的取代会破坏体外 H3K4me3 相互作用，并削弱 ING2 体内诱导细胞凋亡的能力。其他 ING 和 YNG PHD 指的强结合表明 H3K4me3 组蛋白密码的识别是 ING/YNG 蛋白的一般特征。

▼ 测绘

Shimada等人（1998）利用直接R显带FISH和辐射杂交图谱将ING1L基因定位到4q35.1。Nagashima et al.（2001）指出，在肝细胞癌中已有4q35杂合性缺失的报道。