肾病1；NPHP1
肾病，家族性青少年
NPH1
肾痨1（NPHP1）是由染色体2q13上编码肾囊素（607100）的基因纯合或复合杂合突变或缺失引起的。
▼ 说明
肾痨是一种常染色体隐性遗传囊性肾病，可导致儿童或青少年肾功能衰竭。它是儿童肾衰竭最常见的遗传原因。NPHP 可能合并肾外表现，如肝纤维化、内脏反位或心脏畸形。当肾结核合并色素性视网膜炎时，这种疾病被称为Senior-Loken综合征（SLSN1；266900）；当合并小脑蚓部发育不全时，这种疾病被称为Joubert综合征（JBTS1; 213300）；当它与多种发育和神经系统异常相结合时，这种疾病通常被称为梅克尔-格鲁伯综合征（MKS1；249000）。由于大多数 NPHP 基因产物定位于纤毛或其相关结构，肾痨及相关综合征被称为“纤毛病”（Hoff 等人总结，2013）。
家族性青少年肾结核的临床特征包括贫血、多尿、烦渴、尿少和尿毒症死亡。Simms 等人（2009）对肾结核进行了详细回顾，包括对临床特征和分子遗传学的讨论。Stokman et al.（2021）对 NPHP 进行了综述，包括临床特征、病理生理学和治疗方法。
肾结核的遗传异质性
NPHP2（602088）是由染色体9q31上的INVS基因（243305）突变引起的；NPHP3（604387）是由染色体3q22上的NPHP3基因（608002）突变引起的；NPHP4（606966）是由染色体1p36上的NPHP4基因（607215）突变引起的；NPHP7（611498）是由染色体16p13上的GLIS2基因（608539）突变引起的；NPHP9（613824）是由染色体17q11上的NEK8基因（609799）突变引起的；NPHP11（613550）是由染色体8q22上的TMEM67基因（609884）突变引起的；NPHP12（613820）是由染色体2q24上的TTC21B基因（612014）突变引起的；NPHP13（614377）是由染色体4p14上的WDR19基因（608151）突变引起的；NPHP14（614844）由16号染色体ZNF423基因（604557）突变引起；NPHP15（614845）是由染色体11q上的CEP164基因（614848）突变引起的；NPHP16（615382）是由染色体9q22上的ANKS6基因（615370）突变引起的；NPHP18（615862）是由染色体12q22上的CEP83基因（615847）突变引起的；NPHP19（616217）由染色体6p22上的DCDC2基因（605755）突变引起；NPHP20（617271）是由染色体15q13上的MAPKBP1基因（616786）突变引起的。
由于可变的独特特征，两种疾病在表型上被描述为“NPHP样”：NPHPL1（613159），由染色体22q13上的XPNPEP3基因（613553）突变引起，以及NPHPL2（619468），由染色体22q13上的XPNPEP3基因突变引起。 SLC41A1基因（610801）位于染色体1q32。
▼ 命名法
建议使用紊乱符号 NPHP1 来区分该位点与 NPHL1（肾结石，X染色体连锁；310468）和NPHS1（先天性肾病，芬兰型；256300）（希尔德布兰特，1997）。
▼ 临床特征
与其他几种孟德尔化疾病一样，这种疾病首先由 Fanconi 等人（1951）描述。在各种报告中，贫血、多尿、烦渴、尿少和尿毒症死亡是其特征。如果没有高血压和蛋白尿，则很明显。观察到肾脏对称性破坏，涉及肾小管和肾小球（玻璃样变）。死亡年龄约为4至15岁。
Mangos等（1964）认为尿液浓缩能力下降可能是杂合子的表现。Herdman 等人（1967）描述了 7 岁和 5 岁同胞以及一名 7 岁男孩的髓质囊性病，该男孩的姐姐死于该病。他们对髓质囊肿病和家族性肾结核的可能同一性印象深刻。Mongeau和Worthen（1967）得出了同样的结论，Strauss和Sommers（1967）也得出了同样的结论，他们幽默地评论说，那些给肾髓质囊肿命名的人将注意力集中在作为甜甜圈特征的孔上。尽管髓质囊性病的一种形式可能与青少年肾结核相同，但很明显，多囊肾的另一种形式，髓质型（174000），作为显性遗传而遗传，也存在。Meier 和 Hess（1965）报道的同胞关系有直系表亲父母，并且明显孤立遗传了两种隐性疾病：视网膜色素变性和肾痨。（更有可能的是条目 266900 中描述的综合征。）
Sworn和Eisinger（1972）报道了3名受影响的同胞，其中一名活检显示髓质囊性病变，而另一名则在尸检时发现肾结核。他们认为肾脏的形态学发现可能是年龄的函数，即存活时间较长的患者更有可能表现出髓样囊性病变的变化。这是儿童慢性肾衰竭的第二常见原因。尿中钠流失过多是高血压罕见的原因。尿中钾流失过多被认为是囊性变的“原因”。
Boichis 等人（1973）描述了同胞肾结核与先天性肝纤维化之间的关联。其中五人患有肾脏疾病。其中两人在 7 岁和 15 岁时死于肾衰竭。三分之一的人靠血液透析维持生命。一方面与常见肾结核，另一方面与多囊肾病的疾病学关系尚不清楚。它可能是一个独特的实体。Steele 等人（1980）回顾了 21 名患者。10 月出现“家族发病”，与整个系列的常染色体隐性遗传一致。7 名患者从婴儿期起就出现了相关且特征性的视网膜变性。肾囊肿并不常见。作者列出了 12 个其他已使用的名称。
在肾痨性视网膜发育不良中，未见色素性视网膜炎的经典静脉旁“骨针”色素沉着。与其他形式的脉络膜视网膜变性一样，可以看到苍白的视神经乳头和变细的血管。Cohen 和 Hoyer（1986）使用层粘连蛋白、IV 型胶原和肾小管基底膜抗体的免疫荧光法研究了 4 名肾痨患者的肾组织。他们发现持续的形态变化影响肾单位所有节段的管状基底膜，无论有或没有囊肿。这些包括极度稀疏和衰减、分层和增厚。层粘连蛋白和 IV 型胶原以正常强度和分布存在。Cohen and Hoyer（1986）将肾小管基底膜的变化与Alport综合征（301050）中肾小球基底膜的变化进行了比较。Khoury等人（1988）描述了一个家庭，其中4个先天性缺乏恒牙的同胞（206780）中的3个被证明患有家族性髓质海绵肾；第四个拒绝接受检查。从表型上看，髓质囊性疾病为常染色体显性遗传类型。
家族性肾结核的标志是肾小管基底膜破坏、间质淋巴组织细胞浸润以及肾脏皮质髓质边界出现囊肿（Waldherr et al., 1982）。NPH后期的组织学总是合并为慢性硬化性肾小管间质性肾病，常见于各种原因的慢性肾功能衰竭。
Ala-Mello 等人（1999）回顾了芬兰全国调查中确定的 59 名肾结核患者的临床特征。20 年间活产的发生率为 1:61,800。17 名患者来自 4 个显性遗传家庭，37 名患者来自 28 个明显隐性遗传家庭。两名患者被认为有新的显性突变；3.散发患者无法分类。大约三分之二的隐性患者被发现是 2q13 缺失的纯合子。有缺失的隐性患者、无缺失的隐性患者和显性患者之间最显着的差异是发病年龄、开始透析时和肾移植时的年龄，从一组到下一组均显着增加。这些发现将有助于确定无缺失的散发患者的遗传模式以及预后。
▼ 遗传
已观察到常染色体隐性遗传。Von Sydow 和 Ranstrom（1962）观察到父母的血缘关系。
Chamberlin 等人（1977）就青少年肾结核和髓质囊性病的关系得出以下结论：“这些疾病……很可能是单一疾病实体，以青少年发病、常染色体隐性遗传形式发生，成人发病的常染色体显性遗传形式。”这句话存在不一致之处。从严格的遗传学意义上来说，如果这些疾病具有不同的常染色体遗传模式，那么它们不太可能是同一实体。由同一基因的不同突变引起的疾病的例子相当多，一些具有显性负效应，导致显性遗传，另一些由于基因的两个等位基因失活而具有隐性遗传；参见McKusick（1998）的表15。事实上，尽管表型相似（除了发病年龄），常染色体隐性家族性青少年肾结核和常染色体显性髓质囊性肾病（常染色体显性髓质囊性肾病）之间的区别在于，疾病对应到不同的染色体位点，分别为2q13和1q21（见下文）。
▼ 测绘
通过对22个多重家系（18个无眼部异常，4个有眼部异常）的家系连锁研究，Antignac等人（1993）将这种疾病的突变基因定位于D2S48和D2S51之间区域的染色体2p。在 18 个患有孤立性 NPH 的家系中，D2S160 基因座的微卫星标记在 theta = 0.05 时给出了 4.78 的 lod 评分，而相同的标记排除了 4 个具有相关眼部异常的家系中的连锁（从而证实了 Senior-Loken 综合征的观点（266900） ）是一个独特的实体）。用于定位基因座的标记已显示与多个探针紧密连锁，全部位于染色体2p上，并且比2p24.1处的NMYC（164840）或2p24处的APOB（107730）更着丝粒；因此，NPH1 基因座可归属于 2p23-cen 区域。然而，用两个紧密连锁的标记分离的 YAC 克隆的原位杂交导致 Medhioub 等人（1994）将 NPH1 基因分配给 2q13。此外，基于单倍型分析和特定重组事件，NPH1基因位于D2S293/D2S340和D2S121之间，遗传间隔约为5至7cM。Hildebrandt et al.（1995）同样得出结论，NPH1基因可能位于2q13，D2S293和D2S363之间间隔6.9 cM。
Medhioub等人（1994）研究了4个NPH家族，其中单倍型分析明确表明该疾病与染色体2标记无关，从而表明遗传异质性。
▼ 分子遗传学
对应到染色体2q13的家族性肾结核与NPHP1基因的突变和/或缺失有关（参见607100.0001-607100.0005）（Saunier et al., 1997；希尔德布兰特等人，1997）。有关 nephronophthisis-1 分子遗传学的完整讨论，请参阅 607100。
Halbritter 等人（2013）在全球 1,056 名被诊断为肾结核相关纤毛病（NPHP-RC）的患者中进行了高通量突变分析，其中包括 447 名孤立性肾结核患者和 609 名有其他肾外表现的患者。已知导致这些疾病的基因。127例患者（12%）发现双等位基因突变，31例患者（2.9%）发现杂合截短突变。在13个基因中的11个中总共发现了159个不同的突变，其中99个是新的。最常见的突变发生在以下基因：NPHP1（23名患者）、NPHP4（22名患者）、CEP290（609237）；20例）、NPHP3（17例）、IQCB1（610743；16名患者）。
基因修饰剂
Louie et al.（2010）鉴定出一个2488C-T（arg830-to-trp；R830W）AHI1基因WD40重复结构域（608894）的低位SNP，与肾痨患者视网膜变性相关。在 153 名意大利 NPHP 个体中，与无视网膜变性者相比，T 等位基因在视网膜变性者中的出现频率更高（25% 与 1.8%，p = 5.36 x 10（-6）），并且与对照组相比，产生了相对风险为7.5。这些发现与引起 NPHP 的突变无关，并表明 AHI1 的变异可以解释视网膜表型的一些变异。155 名 Joubert 综合征患者（JBTS；JBTS；参见，例如，213300）。
关联待确认
有关 NPHP 相关纤毛病与 IFT81 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 605489.0001 和 605489.0002。
有关肾结核与 INTU 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 610621.0005。
▼ 动物模型
Lyon和Hulse（1971）描述了小鼠突变“kd”（肾脏疾病），它似乎会导致同源疾病。
Simon et al.（1994）得出结论，NPH1 与小鼠染色体 cpk 不同源，因为它似乎对应到 2p 和小鼠染色体 12 之间的同源性不同区域。
Jiang et al.（2009）利用携带20号外显子缺失的Nphp1突变小鼠和表达EmGFP标记肾囊素的转基因小鼠证明肾囊素定位于连接纤毛轴丝，影响鞭毛内运输的分选机制和运输效率感光器的内节和外节之间。
