脊髓性肌肉萎缩症，III 型；SMA3

SMA III
青少年肌肉萎缩
库格伯格-韦兰德综合症；KWS
脊髓性肌肉萎缩症，轻度儿童期和青少年期

III型脊髓性肌萎缩症（SMA3）是由染色体5q13上的SMN1基因（600354）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

SMA 是一种常染色体隐性神经肌肉疾病，其特征是影响上肢和下肢的进行性近端肌肉无力和萎缩。按照惯例，SMA分为4种类型： I（SMA1; 253300）、II（SMA2；253550）、III（SMA3）和IV（271150），通过增加发病年龄和降低临床严重程度。SMA1 是该疾病最严重的形式，通常会导致儿童早期死亡。SMA3，被称为青少年型，往往在儿童期或青春期发病（Fraidakis et al., 2012 总结）。

▼ 临床特征

Kugelberg 和 Welander（1956）报道，在正常父母的 12 个后代中，有 5 名儿童患有青少年型脊髓性肌萎缩症；5 人中有 2 人是同卵双胞胎。

Levy和Wittig（1962）描述了两个同父异母兄弟的近端肌萎缩，发病时间为13岁和16岁。青少年型通常在 2 至 17 岁之间发病。近端肢体肌肉（主要是腿部）萎缩和无力，随后出现远端受累。通常，在进行充分研究之前，这些病例都会被诊断为肢带型肌营养不良症。抽搐（肌束颤动）是一个重要的鉴别标志。肌肉活检和肌电图显示了该过程作为下运动神经元疾病的真实性质。肺功能障碍通常是这些患者发病的一个原因。

Samaha 等人（1994）纵向研究了 40 名年龄从 5 岁到 18 岁的 SMA 患者的用力肺活量。尽管大多数患者身高有所增长，但只有 35% 的患者显示身高调整用力肺活量有所增加。在受影响最严重的患者中，随着时间的推移，所有患者都丧失了高度调整用力肺活量。Furukawa等人（1968）报道了2个家庭，每个家庭都有受影响的兄弟姐妹。一个家庭的父母是堂兄弟姐妹。作者指出，在他们的病例以及文献中的病例中，女性患者的症状较轻，临床病程缓慢，而男性同胞则受到严重影响。他们将此解释为性别影响。

Bundey 和 Filomeno（1974）描述了一个黑人同胞，其中十分之五的同胞患有这种疾病。

Pearn等（1978）报道了一种脊髓性肌萎缩综合征，其特征是青少年发病、小腿明显肥大、临床病程进展缓慢。他们的一个家庭有2个受影响的兄弟和2个受影响的舅舅，可能患有肯尼迪病（313200），这是一种SMA的X染色体连锁形式，已观察到小腿肥大。

Fraidakis et al.（2012）报告了两名无血缘关系的法国男性，年龄分别为44岁和50，患有III型SMA。两人均从青春期开始出现缓慢进展的近端下肢无力，随后出现近端上肢无力。第一位患者44岁时出现近端下肢肌萎缩、近端上下肢无力、下肢反射消失；他拄着拐杖走路。肌肉活检和肌电图显示慢性神经病变过程。第二名患者在 48 岁时出现肌肉痉挛，只能坐在轮椅上。体检显示骨盆和肩带存在严重的运动缺陷和肌萎缩，以及肢体远端肌肉的严重运动缺陷和肌萎缩。肌电图与四肢严重慢性去神经支配一致。Fraidakis et al.（2012）评论了这些患者相对较轻的病程，并认为可能存在影响SMN基因表达的代偿因素。

Coratti 等人（2020）报告了 199 名年龄在 30 个月至 30 岁之间的 III 型 SMA 患者队列的临床特征。将患者分为2组：IIIA型（18个月至3年发病）（147例）和IIIB型（3年后发病）（52例）。26 名患者在随访期间失去下床活动（22 名 SMA IIIA 型患者和 4 名 SMA IIIB 型患者），11 名患者在首次就诊时接受了脊柱手术（7 名 SMA IIIA 型患者和 4 名 SMA IIIB 型患者），9 名患者在首次就诊时接受了脊柱手术（7 名 SMA IIIA 型患者和 4 名 SMA IIIB 型患者）。第一次就诊后接受了脊柱侧弯手术。在 199 名患者中，有 17 名患者因缺乏随访而被排除在进一步分析之外。其余182名患者基线时的中位年龄为10.46，患者随访时间为0.46至13.34年。采用哈默史密斯扩展功能运动量表（HFMSE）测量患者的功能状态。在整个队列中，功能相对稳定，直到 7 岁时略有改善，随后有所下降。仅在 SMA IIIB 型队列中，HFMSE 评分就保持稳定 10 年；大多数患者的 HFMSE 评分超过 40，并且在生命的第二个 10 岁结束时仍然可以行走。研究发现，年龄、SMA 类型和行走状态与 HFMSE 评分的变化显着相关，而性别和 SMN2 拷贝数则不然。

Habets et al.（2022）评估了 14 例 SMA III 型患者（6 例 IIIA 型，8 例 IIIB 型）和 1 例 SMA IV 型患者（271150）的二头肌和三头肌的生物能和结构特征。MRI显示三头肌和二头肌都有脂肪浸润，其中三头肌更严重，并且三头肌萎缩。与对照组相比，患者的三头肌和二头肌的最大自主收缩力均减少，运动后血乳酸的增加也较低。31P MR 光谱研究发现，由于 ATP 合成功能障碍，白色肌纤维在运动后会出现白红转变，并且代谢恢复缓慢。Habets 等人（2022）得出的结论是，这些发现证明了白色肌纤维对 SMN 蛋白消耗的脆弱性不成比例。

▼ 遗传

Spira（1963）描述了一个患有近端脊髓性肌萎缩症的家庭的 2 个兄弟姐妹中的 7 名受影响成员。在每种情况下，受影响的人都是近亲婚姻的后代，符合常染色体隐性遗传。

Pearn 等（1978）回顾了 141 例 14 岁之前发病的 SMA 病例（不包括 I 型 SMA 或 Werdnig-Hoffmann 病）。常染色体隐性遗传可能占90%以上的病例。其中，发病时间为 5 岁之前，通常为 2 岁之前。这种疾病可以持续到第三个十年。一小部分病例似乎是新的显性突变或表型。Hausmanowa-Petrusewicz et al.（1985）将其称为轻度儿童和青少年型脊髓性肌萎缩症，并强调了性别影响的重要性（Hausmanowa-Petrusewicz et al., 1984）。Zerres 等人（1987）提出了 Becker 的等位基因模型，作为对脊髓性肌萎缩症异常谱系的可能解释。由于SMA I、II（SMA2;）连锁的发现 253550），以及同一区域的 III，5q11.2-q13.3（Brzustowicz 等人，1990），这些很可能是等位基因疾病。

▼ 临床管理

在 SMA1、SMA2 或 SMA3 患者的成纤维细胞培养物中，Andreassi 等人（2004）发现 SMN2 基因（601627）表达显着增加（SMA1 中 SMN2 转录物增加 50 至 160%，SMN2 转录物增加 80 至 400%） SMA2 和 SMA3），并且 SMN 蛋白表达因 4-苯基丁酸（PBA）治疗而适度增加。PBA处理还导致含有SMN的核结构（GEMS）数量增加。作者提出了 PBA 在治疗各种类型 SMA 中的潜在用途。

Grzeschik 等人（2005）报道称，来自 SMA 患者的培养淋巴细胞显示，在羟基脲治疗后，全长 SMN mRNA 和蛋白质的产量有所增加。研究结果表明，羟基脲促进了 SMN2 转录过程中外显子 7 的包含。

Weihl 等人（2006）报道了 7 名 SMA3/SMA4 成年患者在接受平均 8 个月的口服丙戊酸治疗后，定量肌肉力量和主观功能有所增加。大多数患者在开始治疗后几个月内报告病情有所改善。作者指出，之前的研究（参见 Brichta 等人，2003）表明组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如丙戊酸，可能会增加 SMN2 基因转录并导致全长 SMN 蛋白的产生增加。

Brichta et al.（2006）在一项对 10 名 SMA 携带者和 20 名 SMA1、SMA2 或 SMA3 患者进行丙戊酸（VPA）治疗的研究中发现，VPA 增加了 7 名携带者外周血全长 SMN mRNA 和蛋白水平， 7 名患者的全长 SMN2 mRNA 增加，13 名患者的全长 SMN2 mRNA 水平保持不变或下降。对携带者蛋白质水平的影响比对 mRNA 水平的影响更明显，并且携带者和患者之间增强的变异性向作者表明，VPA 干扰编码转录因子的基因的转录或调节转录或 SMN 蛋白质的稳定性。

▼ 细胞遗传学

Brzustowicz 等（1994）在一名患有 III 型 SMA 的 2 岁男孩中检测到染色体 5 的父系二倍体。对跨越大部分染色体的 17 个短序列重复多态性的检查没有发现母系遗传等位基因的证据。细胞遗传学分析显示男性核型正常，并且用靠近 SMA 基因座两侧的探针进行荧光原位杂交，证实存在 2 个染色体 5 拷贝。除了典型的儿童期发病的 SMA 所导致的发育异常之外，不存在发育异常。

Kotzot（1999）在对单亲二倍体病例的分析中，只发现了一个涉及染色体5的单亲二倍体例子，即Brzustowicz等人（1994）的例子。没有发现染色体 12、17、18 和 19 的单亲二倍体的报道。另一方面，发现了 33 个染色体 16 UPD 的例子，除了 1 之外，所有这些都是母本的。UPD 的碱基总是 2 个事件：2减数分裂; 1 个减数分裂和 1 个有丝分裂；或2个有丝分裂。异常表型是由异常印记、常染色体隐性基因突变的纯合性、女性X染色体突变的纯合性以及X染色体连锁性状的父子传递造成的。UPD 最常见的机制似乎是同一个染色体的单体配子与二体配子的受精，以及随后正常遗传的染色体的丧失（三体拯救）。这种机制可能会导致胎盘甚至胎儿组织的一部分出现嵌合现象。这种低水平的嵌合现象可能未被检测到，并且使得表型的描绘变得困难。一般来说，UPD 病例的表型是由嵌合体、基因组印记、单基因疾病的非孟德尔遗传或这些因素的组合决定的。Kotzot（1999）回顾了除染色体15之外的UPD的整个参考文献，发现母系UPD比父系UPD占优势（大约为1），并且染色体分布不均匀。

▼ 分子遗传学

Matthijs 等（1996）使用SSCP 分析对58 名SMA 患者进行了分子诊断，其中8 名SMA III 患者（6 名比利时人和2 名土耳其人）。SSCP 分析可区分 SMN 基因（600354）和几乎相同的着丝粒 BCD541 重复单元。在 8 名 SMA III 患者中，有 7 名检测到 SMN 基因外显子 7 的纯合缺失。7例中，有6例与8号外显子纯合缺失相关，1例与8号外显子杂合缺失相关。1例具有典型SMA III表现的比利时患者未发现SMN基因缺失。

Rudnik-Schoneborn等人（1996）在近端脊髓性肌萎缩症家族中影响了两代人，检查了是否存在常规常染色体隐性遗传形式的假显性遗传或与5q无关的SMA显性形式（参见158590）。四个家庭的两代成员均表现出 SMN 基因缺失。严重程度的变化范围是惊人的。4号家庭中，父亲16岁发病，儿子1岁起发病；两者均删除了 SMN 基因的外显子 7 和 8。更引人注目的是第3个家庭，其中父亲“年轻时”发病，第一个儿子至今无症状，而第二个儿子则在6个月大时发病（SMA I）；所有 3 个人都缺失了 SMN 基因的第 7 号和第 8 号外显子。两个儿子从受影响的父亲那里继承了不同的单倍型，并共享相同的母亲单倍型。Rudnik-Schoneborn et al.（1996）指出，虽然在95%到98%的早发性SMA I型和II型患者中可以检测到SMN基因端粒拷贝的纯合性缺失（Hahnen et al., 1995）），多达 10% 至 20% 的 III 型 SMA 患者不显示缺失。由于没有分子遗传学测试可以支持除 5q 以外的基因座，因此异质性问题仍然是近端 SMA 的一个重要问题。鉴于常染色体隐性 SMA 的发病率超过 1/10,000（Rudnik-Schoneborn 等人（1996）称为“SMA 5q”），常染色体隐性 SMA 患者的复发风险约为 1%。后代。

Fraidakis等人（2012）在2名无关的法国男性中，在青春期患上III型SMA，鉴定出SMN1基因（600354.0021）缺失的复合杂合性以及影响外显子3（Y130C，600354.0019和）中相同密码子的错义突变。分别为Y130H、600354.0020）。两种错义突变均影响 Tudor 结构域中高度保守的残基，但患者的疾病形式相对较轻。一名患者有 1 个 SMN2 拷贝，另一名患者有 2 个 SMN2 拷贝。Fraidakis et al.（2012）评论了这些患者相对较轻的病程，并认为可能存在影响SMN基因表达的代偿因素。

Vezain 等人（2023）在一名患有 III 型 SMA 的 50 岁男性中鉴定出了 SMN1 基因中 2 个突变的复合杂合性，即内含子 7（600354.0022）中的 SVA 逆转录转座子插入和 SMN1 一个拷贝的缺失。该插入长度约为 1,090 个碱基对，两侧是 13 bp 的靶位点重复。患者类淋巴母细胞的转录物分析表明全长 SMN1 转录物的表达降低。虽然该患者也被发现有 1 个 SMN2 拷贝，但其表型是相对较轻的 SMA III 型，Vezain 等人（2023）推测这可能是由于全长 SMN1-SVA 转录物具有一些残留功能。

改变因素

Feldkotter et al.（2002）开发了一种针对 SMN1 或 SMN2 的定量测试，以分析 SMA 患者的 SMN2 拷贝数，并将 SMN2 拷贝数与 SMA 类型和生存时间相关联。对 375 名 I 型、II 型或 III 型 SMA 患者的 SMN2 拷贝数进行定量分析，结果显示 SMN2 拷贝数与 SMA 类型以及生存时间之间存在显着相关性。因此，80%的I型SMA患者携带1或2个SMN2拷贝，82%的II型SMA患者携带3个SMN2拷贝，而96%的III型SMA患者携带3或4个SMN2拷贝。在 113 名 I 型 SMA 患者中，9 名携带 1 个 SMN2 拷贝的患者存活不到 11 个月，94 名携带 2 个 SMN2 拷贝的患者中有 88 名存活不到 21 个月，10 名携带 3 个 SMN2 拷贝的患者中有 8 名存活 33 至 66 个月。Feldkotter et al.（2002）根据SMN2拷贝数计算了SMN1纯合缺失的儿童患I型、II型或III型SMA的后验概率。

Wirth et al.（2006）分析了115例SMA3或SMA4患者（271150例）中SMN1纯合缺失的患者的SMN2拷贝数，发现发病年龄小于3岁的SMA3患者中62%有2或3个SMN2拷贝，而发病年龄大于 3 岁的 SMA3 患者中有 65% 有 4 至 5 个 SMN2 拷贝。4例成人发病（SMA4）患者中，3例有4个SMN2拷贝，1例有6个拷贝。Wirth et al.（2006）得出结论，SMN2可能在SMA中具有改善疾病的作用，较高的SMN2拷贝数与较晚的发病和较好的预后相关。

Jedrzejowska et al.（2008）报道了3个不相关的家族，它们是SMN1基因双等位基因缺失的无症状携带者。在第一个家庭中，在 3 个兄弟姐妹中发现了双等位基因缺失：2 个患有 SMA3 的受影响兄弟和一个 25 岁的无症状姐妹。他们都有 4 个 SMN2 基因拷贝。在第二个家庭中，有 4 名同胞受到影响，其中 3 名患有 SMA2，1 名患有 SMA3，并且每人都有 3 个 SMN2 拷贝。这位临床无症状的 47 岁父亲有双等位基因缺失和 4 个 SMN2 拷贝。在第三个家庭中，在一名患有 SMA1 的女孩和她健康的 53 岁父亲（有 5 个 SMN2 拷贝）中发现了双等位基因 SMN1 缺失。研究结果再次证实，双等位基因 SMN1 缺失的健康携带者中 SMN2 拷贝数的增加是重要的 SMA 表型修饰剂，但也表明其他因素在疾病修饰中发挥着作用。

在一名患有轻度 III 型 SMA 的 42 岁女性中，尽管 SMN1 外显子 7 纯合缺失，Prior 等人（2009）还是鉴定出一个纯合变异（G287R；601627.0001）在SMN2基因中。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该变体导致外显子剪接增强子元件的产生，并增加了全长 SMN2 转录本的数量。SMN1基因型（0 SMN1, 0 SMN2）预示着更严重的疾病（SMA1; 253300），但SMN2变异增加了SMN2转录本，导致表型不那么严重。在另外 2 名患有轻度 SMA 的无关患者中发现了相同的 G287R 杂合性变异，根据其基因型预测这些患者患有更严重的疾病（0 SMN1/1 SMN2 和 0 SMN1、2 SMN2）。

Stratigopoulos等（2010）评估了88名SMA患者的PLS3（300131）mRNA转录本的血液水平，试图检查其中包括29名11岁以下男性、12名11岁以上男性、29名青春期前女孩和18名青春期后女孩的血液中PLS3（300131）mRNA转录物的水平。 PLS3是否是表型的修饰剂。PLS3 表达在老年男性和女性患者中均下降。然而，表达仅在青春期后女孩中与表型相关：在 SMA III 型患者中表达最高，在 SMA II 型患者中表达中等，在 SMA I 型患者中最低，并且与残余运动功能以及 SMN2 拷贝数相关。Stratigopoulos et al.（2010）得出结论，PLS3基因可能是SMA的年龄和/或青春期特异性和性别特异性修饰剂。

Riessland et al.（2017）将内吞作用的负调节因子 NCALD（606722）确定为 SMA 的调节因子。他们鉴定出来自犹他州摩门教第四代家族的 5 名无症状成员，他们是 SMN1 缺失纯合子，并有 4 个 SMN2 拷贝，类似于与 3 型 SMA 相关的基因型。连锁分析与全转录组表达分析相结合，发现与对照组相比，这些个体中 NCALD 显着下调。NCALD表达量下降与染色体8q上的2个多态性有关：NCALD基因内含子1中的2个bp插入（rs147264092）和位于NCALD上游600kb处的17个bp缺失（rs150254064）。这 2 个变异体也在一名无血缘关系的 SMN1 纯合缺失且仅有 1 个 SMN2 拷贝的患者中发现：这种基因型预计会导致围产期死亡，但该患者存活了 9 个月。对 SMN 缺陷细胞的细胞研究表明，Ncald 的敲低会触发运动神经元分化并恢复神经突和轴突的生长。在几种 SMA 动物模型中敲除 Ncald 可改善 SMA 相关的病理缺陷，并改善内吞作用和突触功能。研究结果表明，NCALD 水平降低可能作为 SMA 的保护性调节剂，而突触小泡内吞作用的紊乱在该疾病的发病机制中发挥着重要作用。

▼ 群体遗传学

在美国对 1,644 名 Schmiedeleut（S-leut）Hutterites 进行的常染色体隐性突变携带者筛查中，Chong 等（2012）发现 1,415 名筛查个体中 179 名个体中 SMN1 外显子 7 处于杂合状态，2 名个体中处于纯合状态。，给出的载波频率为 0.127（8 中的 1）。其他人群中的携带者频率为三十五分之一（Hendrickson et al., 2009）。一名成年人对于导致 SMA 的缺失是纯合的。Chong et al.（2011）之前曾报道过她。初步评估时，她 41 ，无症状。据她的近亲称，她随后在 50 岁时死于癌症，没有出现任何与 SMA 相关的症状。

▼ 历史

Ford（1961）描述的以母亲和2个孩子为代表的主导形式也可能存在，这可能与所谓的肩胛腓骨肌萎缩症（181400）相同。

▼ 动物模型

Simon et al.（2010）对Smn +/-小鼠（一种III/IV型SMA模型）进行了电生理学和组织学分析，以表征单个运动单位。Smn +/- 小鼠从 4 周龄开始表现出运动神经元进行性丧失和运动终板去神经支配。共聚焦分析显示支配运动轴突的明显发芽。作为睫状神经营养因子（CNTF；118945）在雪旺细胞中高度表达，Simon et al.（2010）在该小鼠模型中研究了其在代偿性发芽反应和维持肌肉力量中的作用。CNTF 的基因消除导致 Smn +/- 小鼠的发芽减少和肌肉力量下降。作者得出结论，CNTF 对于发芽反应是必需的，因此可能会增强 Smn +/- 小鼠骨骼肌中运动单位的大小。

尽管人类SMN1和SMN2都编码SMN蛋白，但SMN2基因无法补偿SMA患者中SMN1蛋白的损失。SMN2 外显子 7 的核苷酸 +6 处的短暂沉默 T（而不是 SMN1 的 C）导致最终 RNA 产物的调节不当，大多数 SMN2 前 mRNA 转录物缺乏外显子 7。而人类同时具有 SMN1 和 SMN2基因方面，小鼠和其他哺乳动物只有一个 Smn 基因。Gladman等人（2010）利用小鼠和人类SMN小基因以及同源重组，通过将SMN2 C-to-T核苷酸改变插入到内源小鼠Smn基因中，创建了SMA的小鼠模型。C-to-T 突变足以诱导小鼠小基因中的外显子 7 跳跃，就像在人类 SMN2 中一样。当小鼠 Smn 基因被人源化以携带 C-to-T 突变，使其处于内源启动子的控制之下，并且在自然基因组环境中时，所得小鼠表现出外显子 7 跳跃和轻度成年发病的 SMA，其特征为肌肉无力、活动减少以及肌纤维大小改变。Gladman et al.（2010）提出，Smn C-to-T 小鼠是成人发病的 SMA（III/IV 型）（称为 Kugelberg-Welander 病）的模型。