KIAA0753 基因; KIAA0753
OFD1 和 FOPNL 相互作用蛋白；OFIP
MOONRAKER
HGNC 批准的基因符号：KIAA0753
细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:6,578,147-6,640,711（来自 NCBI）
▼ 说明
中心体由一对中心粒和周围的中心粒周围材料组成。一些细胞还具有一系列颗粒，称为中心粒卫星，位于中心体周围，与中心体和纤毛功能相关。KIAA0753 基因编码一种中心粒卫星蛋白，可在有丝分裂过程中正向调节中心粒的复制（Firat-Karalar et al., 2014）。
▼ 克隆与表达
Nagase等人（1998）通过对从尺寸分级的人脑cDNA文库中获得的克隆进行测序，克隆了KIAA0753。推导的蛋白质含有967个氨基酸。RT-PCR ELISA 在所有检查的组织中均检测到 KIAA0753，其中脑中表达最高，其次是肾脏、睾丸和卵巢。
Firat-Karalar等（2014）通过对人U2OS细胞进行免疫组化分析，确定KIAA0753与中心粒卫星蛋白PCM1（600299）共定位。
采用FOR20（FOPNL；Chevrier 等人（2016）在酵母 2-hybrid 筛选中以 617149）为诱饵，鉴定出 KIAA0753，他们将其称为 OFIP。推导的 967 个氨基酸的 OFIP 蛋白主要由无序结构和 C 端球状结构域组成。人 RPE1 和类淋巴母细胞 KE37 细胞的差异提取表明 OFIP 定位于中心体和中心粒周围卫星。OFIP 和 FOR20 在间期和有丝分裂 RPE1 细胞中完美共定位。当过度表达时，OFIP 也定位于微管。RPE1 细胞的蛋白质印迹分析检测到 OFIP 的表观分子质量约为 115 kD。数据库分析显示 OFIP 的直系同源物仅存在于纤毛物种中。
▼ 基因结构
Chevrier et al.（2016）确定KIAA0753基因包含19个外显子，其中第一个是非编码外显子。
▼ 测绘
Hartz（2016）根据KIAA0753序列（GenBank AB018296）与基因组序列（GRCh38）的比对，将KIAA0753基因定位到染色体17p13.1。
▼ 基因功能
Firat-Karalar等人（2014）利用中心粒卫星蛋白CEP63（614724）作为诱饵进行邻近相互作用实验，鉴定出KIAA0753和CCDC14（617147）为中心粒卫星蛋白。免疫共沉淀分析证实 KIAA0753 和 CCDC14 与 HEK293T 细胞中的 CEP63 相互作用。通过小干扰 RNA 敲低 KIAA0753 可减少 CEP63 在中心体的定位，并抑制循环 U2OS 细胞中的中心粒复制。相比之下，CCDC14 的敲除显着增加了中心体的 CEP63 含量，并增加了具有 4 个以上中心粒的循环细胞的数量。Firat-Karalar等（2014）得出结论，在细胞周期中，KIAA0753和CCDC14分别正向和负向调节中心粒的复制。
Chevrier et al.（2016）使用小鼠和人类构建体和细胞系检查了 OFIP 蛋白质相互作用。他们发现 OFIP 和 FOR20 之间的相互作用需要 OFIP 的 C 末端和 FOR20 的几个区域，包括 TOF 结构域、PLL 基序周围的残基和 LISH 同二聚化结构域。OFIP的N端区域与PCM1相互作用，OFIP的C端与OFD1（300170）的N端相互作用。OFD1 与 OFIP 的相互作用通过 FOR20 的共表达得到增强。RPE1 细胞的敲低研究表明 OFIP、OFD1 和 FOR20 与中心粒周围卫星的关联需要 OFIP 与 PCM1 的相互作用。OFIP 的中心区域与微管相互作用并稳定微管以抵抗诺考地唑诱导的解聚。
▼ 分子遗传学
口腔手指综合症 XV
患有口面手指综合征XV（OFD15；617127），Chevrier et al.（2016）鉴定出无义突变的复合杂合性（K631X；617112.0001）和KIAA0753基因中的剪接位点突变（617112.0002）。免疫荧光分析表明，预计缺乏 C 末端的突变 OFIP 蛋白在患者细胞的中心体处仅隐约可见。
朱伯特综合症 38
一对患有朱伯特综合征的兄妹（JBTS38；Stephen et al.（2017）鉴定出KIAA7053基因突变的复合杂合性：错义突变（R257G；619476）617112.0003）和剪接突变（617112.0004）。他们未受影响的父母均具有一种突变杂合子，而 ExAC 数据库中未发现这两种突变。
短肋胸廓发育不良 21
两名伊朗表兄弟姐妹和一名患有短肋骨骨骼发育不良的印度男孩（SRTD21；Hammarsjo et al.（2017）鉴定了KIAA0753基因（R324X; 619479）中无义突变的纯合性。617112.0005）。一个类似受影响的意大利胎儿是一种不同无义变异的复合杂合子（Q315X；617112.0006）和移码突变（617112.0007）。桑格测序证实了这些变异及其在各自家族中与疾病的分离。
Faudi 等人（2020）在一名患有 SRTD 的 4 岁法国男孩中鉴定出先前报道的 KIAA0753 基因中 Q315X 突变的纯合性。
Hammarsjo 等人（2021）从 29 名经临床和放射学诊断为骨骼纤毛病的先证者队列中鉴定出 3 个具有 KIAA0753 基因突变的家族。在两个巴基斯坦裔家庭中，受影响的儿童是同义变异（617112.0008）的纯合子，该变异被证明会影响剪接。两个家族中的突变均随疾病而分离，单倍型分析显示染色体 17p13.1 上有一个共享的纯合 85-kb 块，表明有一个共同的祖先。在第三个家庭中，一名2岁男孩的KIAA0753中先前报道的R324X突变是纯合的。
Sabir 等人（2021）在一名 10 岁女孩中发现了一个无义突变（R524X；R524X；R524X；617112.0009）和KIAA0753基因中的剪接变体（617112.0010）随家族中的疾病而分离。
▼ 动物模型
Hammarsjo 等人（2017）研究了 kiaa0753 中存在无义突变的斑马鱼，并指出该突变的纯合性对于幼虫在第一周内是致命的。纯合胚胎早在受精后 2 天（dpf）就表现出弯曲的身体，与纤毛缺陷一致。对 5 dpf 发育中的斑马鱼幼虫的软骨结构进行的分析表明，与野生型同胞相比，纯合子的头部存在畸形，前后轴受压。定量分析表明，与野生型幼虫相比，突变型幼虫的大部分颅骨结构明显较短，头部最前部较宽。
▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：
.0001 OROFACIO手指综合症XV（1例）
KIAA0753, LYS631TER
患有口面手指综合征XV（OFD15；617127），Chevrier et al.（2016）鉴定了KIAA0753基因外显子11中c.1891A-T颠换（c.1891A-T, NM_014804.2）的复合杂合性，导致lys631-to-ter（K631X） ）取代和剪接位点突变（c.1546-3C-A; 617112.0002）在内含子8中。无义突变遗传自她未患病的母亲，剪接位点突变是从头发生的。预计这两种突变都会导致蛋白质缺乏 C 末端；对患者 cDNA 的桑格测序证实了外显子 8 的杂合性跳跃，导致移码导致过早终止密码子。通过免疫荧光，在患者细胞中仅在中心体处隐约可见突变的 OFIP 蛋白，而对照细胞中的中心体和中心粒周围卫星（PS）处的 OFIP 蛋白丰度却很高。此外，患者细胞中心体和 PS 处的 OFD1（300170）和 FOR20（FOPNL）显着减少。
.0002 OROFACIO手指综合症XV（1例）
KIAA0753，IVS8AS，CA，-3
关于 KIAA0753 基因内含子 8 中的 c.1546-3C-A 颠换（c.1546-3C-A, NM_014804.2），导致外显子 8 跳跃并导致过早终止密码子的讨论，发现于女婴口面手指综合征XV复合杂合状态（OFD15；617127），Chevrier 等人（2016），参见 617112.0001。
.0003 朱伯特综合症38（1个家庭）
KIAA0753, ARG257GLY
一对患有Joubert综合征的兄妹-38（JBTS38；619476），Stephen et al.（2017）鉴定了 KIAA7053 基因突变的复合杂合性：外显子 4 中的 c.769A-G 转换（c.769A-G, NM_014804.2），导致 arg257-to-gly （R257G）高度保守残基的取代，以及剪接突变（c.2359-1G-C；617112.0004）在内含子 15 中，显示导致框内 9-bp 缺失（Lys787_Gln789del）。他们未受影响的父母均具有一种突变杂合子，而 ExAC 数据库中未发现这两种突变。血清饥饿 48 小时后对患者成纤维细胞的分析显示，与对照成纤维细胞相比，纤毛细胞的百分比显着降低。
.0004 朱伯特综合症38（1个家庭）
KIAA0753，IVS15AS，GC，-1
讨论 KIAA0753 基因第 15 内含子中的剪接突变（c.2359-1G-C, NM_014804.2），导致框内 9 bp 缺失（Lys787_Gln789del），该突变在复合杂合状态下被发现患有Joubert综合征38的兄妹（JBTS38；Stephen et al.（2017），参见 619476），参见 617112.0003。
.0005 短肋胸廓发育不良 21
KIAA0753、ARG324TER
2名伊朗表兄弟姐妹（家庭1）和一名印度男孩（家庭2）患有短肋胸廓发育不良（SRTD21；619479），Hammarsjo et al.（2017）鉴定了 KIAA0753 基因外显子 6 中 c.970C-T 转换（c.970C-T, NM_014804）的纯合性，导致 arg324 到 ter（R324X）的取代。单倍型分析表明，两个家族之间不太可能发生创始人事件，这表明该变异是一种复发突变。桑格测序证实了该变异及其在两个家族中与疾病的分离。该变异在gnomAD数据库的南亚和非芬兰欧洲人群中以较低的次要等位基因频率存在，仅以杂合状态存在（1.627 x 10（-5））。
Hammarsjo 等人（2021）在一名患有骨骼性纤毛病的 2 岁男孩（家系 16）中鉴定出 KIAA0753 基因中 R324X 突变的纯合性。他未受影响的父母是该突变的杂合子。
.0006 短肋胸廓发育不良 21
KIAA0753、GLN315TER
一名意大利男性胎儿（家系3）患有短肋胸廓发育不良（SRTD21；619479），Hammarsjo et al.（2017）鉴定了KIAA0753基因外显子6中c.943C-T转换（c.943C-T, NM_014804）的复合杂合性，导致gln3125-to-ter（Q315X）取代，以及 1-bp 缺失（c.1271del; 617112.0007）位于外显子 7 中，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Pro424HisfsTer9）。桑格测序证实了这些变异及其在家族中与疾病的分离。无义变异在gnomAD数据库的南亚和非芬兰欧洲人群中以较低的次要等位基因频率存在，仅在杂合状态下（2.168 x 10（-5）），而c.1271del变异在gnomAD中没有报道。对受影响胎儿股骨远端生长板的组织学分析显示，增殖区缺乏正常柱，并且组织不良且肥大区广泛。免疫组织化学显示 KIAA0753 在正常对照胎儿的增殖区表达，但在受影响胎儿的相应细胞中不表达。正常胎儿肥大区的软骨细胞也呈 KIAA0753 表达阳性，但受影响胎儿的肥大区在抗原修复过程中反复脱落。
在一名具有“经典青年综合征”（SRTD）临床和放射学特征的 4 岁法国男孩中，Faudi 等人（2020）鉴定出 KIAA0753 基因中 Q315X 突变的纯合性。他未受影响的母亲是该突变的杂合子。无法从他父亲处获得 DNA。
.0007 短肋胸廓发育不良 21
KIAA0753，1-BP DEL，NT1271
讨论 KIAA0753 基因中的 1-bp 缺失（c.1271del，NM_014804），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Pro424HisfsTer9），该密码子在具有短链的意大利男性胎儿中以复合杂合状态被发现。肋骨胸廓发育不良（SRTD21; Hammarsjo 等人（2017 年），参见 619479），参见 617112.0006。
.0008 短肋胸廓发育不良 21
KIAA0753，c.810C-T
2个巴基斯坦近亲家庭（家庭14和家庭15）的4名已故儿童患有短肋胸廓发育不良（SRTD21；619479），Hammarsjo 等人（2021）鉴定了 KIAA0753 基因外显子 4 中 c.810C-T 转换（c.810C-T, NM_014804）的纯合性，预测为同义变异。两个家庭的父母都是突变杂合子。对家系 14 中患者和亲本 cDNA 的测序显示，该变异导致外显子 4（719_825del）跳跃，引起移码，导致提前终止密码子（Asp240GlyfsTer8）。对亲代 cDNA 的分析显示外显子跳跃转录本的相对丰度；对对照样品的分析表明，异常剪接模式在健康个体中的出现频率较低。目前尚不清楚这两个家族是否相关，但单倍型分析显示染色体 17p13.1 上有一个共享的纯合 85-kb 块，表明有一个共同的祖先。
.0009 短肋胸廓发育不良 21
KIAA0753，2-BP DEL，1571GA
在一名 10 岁女孩中，她身材矮小，胸部狭长，还表现出动眼神经失用和视锥细胞视网膜营养不良（SRTD21, 619479），Sabir et al.（2021）鉴定出 2 bp 缺失的复合杂合性KIAA0753 基因中的（c.1571_1572delGA, NM_014804.3），导致移码，预计会导致提前终止密码子（arg524-to-ter; R524X），以及剪接突变（c.1830-2A-G；617112.0010）。她未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。
.0010 短肋胸廓发育不良 21
KIAA0753，c.1830-2A-G
讨论10岁女孩短肋胸廓发育不良（SRTD21；Sabir 等人（2021），参见 619479），参见 617112.0009。
