视黄酸受体，α; RARA
RAR、α 格式
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急性早幼粒细胞白血病断点簇区域，包括
包含 RARA/PML 融合基因
包含 RARA/PLZF 融合基因
包含 RARA/NUMA1 融合基因
包含 RARA/PRKAR1A 融合基因
HGNC 批准的基因符号：RARA
细胞遗传学定位：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:40,309,180-40,357,643（来自 NCBI）
▼ 说明
类视黄醇信号传导由2个核受体家族转导，视黄酸受体（RAR）和类视黄醇X受体（RXR；参见180245），形成RXR/RAR异二聚体。在没有配体的情况下，DNA结合的RXR/RARA通过招募辅阻遏物NCOR1（600849）、SMRT（NCOR2；600848）和组蛋白脱乙酰酶（见601241）。当配体与复合物结合时，它会诱导构象变化，从而招募共激活剂、组蛋白乙酰转移酶（参见 603053）和基本转录机制。总是涉及 RARA 基因重排的易位是急性早幼粒细胞白血病（APL；APL；612376）。最常见的易位是t（15,17）（q21;q22），它将RARA基因与PML基因（102578）融合（Vitoux et al., 2007）。
▼ 克隆与表达
Petkovich等人（1987）克隆了编码一种以高亲和力结合视黄酸的蛋白质的cDNA。该蛋白被发现与类固醇激素、甲状腺激素和维生素 D3 的受体同源，并且似乎是视黄酸诱导的反式作用增强因子。因此，维生素 A 对胚胎发育、分化和肿瘤细胞生长的影响的分子机制可能与该核受体家族其他成员的描述相似。所有类固醇/甲状腺受体的基因都显示出共同的结构模式，有 4 个区域：A/B、C、D 和 E（Robertson，1987）。A/B区功能未知；C编码DNA结合域；D被认为是铰链区；E编码配体结合结构域。一般来说，DNA 结合结构域在 2 组受体（类固醇和甲状腺）内部和之间都是高度保守的；配体结合域显示出较少的同源性。
▼ 基因结构
Hjalt and Murray（1999）确定RARA基因含有9个外显子，起始密码子位于外显子2。
▼ 测绘
Arveiler等人（1988）描述了RAR基因的RFLP。Bale等（1988）通过对人-啮齿动物体细胞杂种的研究表明，RAR位点已被分配到染色体17。Mattei等人（1988）使用cDNA探针，通过原位杂交将RAR基因定位于17q21。
Brand等人（1988）提出了2种视黄酸受体RAR-α和RAR-β（RARB；RARB；RAR-β）存在的证据。180220），分别对应到染色体17q21.1和3p24。研究发现，RAR 的 α 和 β 形式与 2 个密切相关的甲状腺激素受体 α（190120）和 β（190160）（分别位于 17q11.2 和 3p25-p21）的同源性高于与该受体的任何其他成员的同源性。核受体家族。这些观察结果表明，甲状腺激素和视黄酸受体是通过基因（可能是染色体）从共同祖先的复制进化而来的，而该祖先本身在进化过程中相当早就从该家族的类固醇受体组的共同祖先中分化出来。他们指出，人类 RARA 和 RARB 基因的对应基因存在于小鼠和鸡的基因组中。Anderson等人（1993）通过使用17q12-q21区域的多个DNA标记进行遗传连锁研究，将RARA基因放置在该区域的遗传图谱上。
Mattei et al.（1991）在人、小鼠和大鼠中绘制了RARA、RARB和RARG（180190）基因图谱，从而建立或证实并扩展了以下同源性：（1）人类染色体17、小鼠染色体11之间的同源性，与大鼠染色体10之间，如RARA的位置所示；（2）人染色体3、老鼠染色体14和大鼠染色体15之间，如RARB所示；（3）人染色体12、小鼠染色体15、大鼠染色体7之间，用RARG表示。各种分配还表明 RAR 和 HOX 基因簇之间保留了紧密的连锁。Nadeau et al.（1992）指出，在小鼠中，RARA位于染色体11上，靠近同源基因2复合体（见142960）和角蛋白I型复合体（148080），而RARG位于小鼠中染色体15靠近同源基因3复合体（见142970）和角蛋白II型复合体（见139350）。这些基因的紧密接近可能具有重要的功能，但至少具有进化意义，表明人和小鼠中都存在同源片段。
▼ 基因功能
McNamara等人（2001）报道了核受体RARA和RXRA（180245）与CLOCK（601851）和MOP4（603347）之间的激素依赖性相互作用。他们发现这些相互作用负向调节血管细胞中CLOCK-BMAL1（602550）和MOP4-BMAL1异二聚体介导的时钟基因表达的转录激活。MOP4在脉管系统中表现出强大的节律，而视黄酸可以在体内和体外血清诱导的平滑肌细胞中改变PER2（603426）mRNA节律性，为时钟基因表达的激素控制提供分子机制。McNamara et al.（2001）提出，核激素的昼夜节律或周期性可用性可能在重置外周血管时钟中发挥关键作用。
Germain et al.(2002)表明，RXR可以与配体结合，并以与脱辅基视黄酸受体（apo-RAR）形成异二聚体的形式募集共激活剂。然而，在通常的细胞环境中，辅抑制因子不会解离，并且它们禁止辅激活因子的进入，因为辅调节因子的结合是相互排斥的。
Epping et al.（2005）将PRAME（606021）鉴定为视黄酸受体信号传导的显性抑制因子。在视黄酸存在的情况下，PRAME 与 RARA 结合，防止受体激活，并且 PRAME 表达赋予对视黄酸诱导的增殖停滞、分化和凋亡的抵抗力。使用 siRNA 敲低黑色素瘤（155600）细胞中的 PRAME 可恢复 RAR 信号传导，并恢复体内外对视黄酸抗增殖作用的敏感性。Epping et al.（2005）指出，PRAME 在多种癌症中过度表达，并且可能通过拮抗 RAR 信号传导赋予这些细胞生长或生存优势。
Moon et al.（2012）表明CAC1（CACUL1; 618764）和RAR-α以配体孤立的方式相互作用，并在交易的H1299细胞中共定位于细胞核。与 CAC1 的相互作用抑制了 RAR-α 转录活性，并且 CAC1 的 CoRNR box-2 是 RAR-α 结合和抑制所必需的。此外，CAC1与HDAC，尤其是HDAC2（605164）相互作用并协同抑制RAR-α活性。CAC1 负向调节视黄酸诱导的神经元分化，因为 P19 细胞中 CAC1 的敲低通过增加 RAR-α 激活使它们对神经元分化敏感。
Sugrue et al.（2019）发现小鼠Hectd1（618649）与Rara相互作用并影响其泛素化。Hectd1 缺陷小鼠由于视黄酸信号传导减少而出现主动脉弓发育异常。
RARA融合蛋白
有关通过与急性早幼粒细胞白血病（APL）相关的易位产生 RARA 融合基因的信息，请参阅细胞遗传学。
Chen等（1994）克隆了编码PLZF（176797）-RARA嵌合蛋白的cDNA并研究了其反式激活活性。当PLZF-RARA融合蛋白与表达RARA和RXRA的载体共转染时，观察到“显性失活”效应。在视黄酸敏感的骨髓细胞中观察到的这些异常反式激活特性强烈暗示融合蛋白与 APL 的分子发病机制有关。
PML（102578）和TIF1A（603406）分别与RARA和BRAF（164757）融合，产生PML-RAR-α和TIF1-α-B-RAF（T18）癌蛋白。Zhu等（1999）表明PML、TIF1-α和RXR-α（180245）/RAR-α在视黄酸依赖性转录复合物中共同发挥作用。他们发现 PML 作为 RXR-α/RARA-α 的配体依赖性共激活剂。T18 与 PML-RAR-α 类似，以显性失活方式破坏该复合物的视黄酸依赖性活性，从而产生生长优势。PML-RAR-α 是通过参与同一途径的 2 个分子融合产生的癌蛋白的第一个例子，特别是转录因子与其自身辅因子之一的融合。由于PML和RAR-α途径在转录水平上汇聚，因此不需要双显性阴性产物来解释APL的发病机制。
Grignani et al.（1998）证明PML-RAR-α和PLZF-RAR-α融合蛋白都能募集核辅阻遏物（NCOR；见600849）-组蛋白脱乙酰酶（见601241）通过RAR-α CoR框形成复合物。PLZF-RAR-α 在 PLZF 氨基末端区域包含第二个抗视黄酸结合位点。高剂量的视黄酸从 PML-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性，但不从 PLZF-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性。NCOR 结合位点的突变消除了 PML-RAR-α 阻断分化的能力，而组蛋白脱乙酰酶活性的抑制则将 PLZF-RAR-α 的转录和生物学作用从视黄酸信号通路的抑制剂转变为激活剂。因此，Grignani et al.（1998）得出结论，组蛋白脱乙酰酶的募集对于APL融合蛋白的转化潜力至关重要，并且视黄酸对PML-RAR-α和PLZF-RAR-α辅阻遏物稳定性的不同影响复合物决定 APL 对视黄酸的差异反应。
RAR与急性髓系白血病-1（AML1；151385）转录因子在白血病中以PML和ETO的融合蛋白形式存在（CBFA2T1；133435），分别。PML-RAR 和 AML1-ETO 与 NCOR-组蛋白脱乙酰酶复合物的结合是阻断造血分化所必需的。Minucci等人（2000）表明PML-RAR和AML1-ETO在体内存在于高分子量核复合物中，反映了它们的寡聚状态。寡聚化需要 PML 或 ETO 卷曲螺旋区域，并导致 NCOR 的异常募集、转录抑制和初级造血前体细胞的分化受损。RAR 与异源寡聚结构域的融合概括了 PML-RAR 的特性，表明寡聚本身足以实现转化潜力。这些结果表明，转录因子的寡聚化与转录共调节因子的相互作用发生改变，代表了一种新的致癌激活机制。
核受体辅阻遏物SMRT（NCOR2；600848）以及随后对类维生素A靶基因的抑制对于PML-RARA的致癌功能至关重要。Lin和Evans（2000）表明，PML-RARA形成同源二聚体的能力对于其增加与辅阻遏物的结合效率及其对骨髓分化中激素反应的抑制作用来说是必要且充分的。此外，作者发现 SMRT 与 PML-RARA 同二聚体化学计量相互作用的改变可能是这些过程的基础。缺乏反式激活功能 AF2 的 RXR 突变体概括了 PML-RARA 的许多生化和功能特性。总而言之，这些结果表明转录因子二聚化的改变可以与细胞转化直接相关，并暗示癌基因的二聚化界面作为潜在的药物靶点。
Lin等人（1998）报道PLZF-RAR-α和PML-RAR-α与组蛋白脱乙酰酶复合物的关联有助于确定APL的发展和患者对类维生素A反应的能力。与这些观察结果一致，组蛋白脱乙酰酶抑制剂显着增强视黄酸诱导的视黄酸敏感分化，并恢复视黄酸抗性 APL 细胞系的视黄酸反应。Lin等人（1998）得出结论，致癌视黄酸受体通过异常染色质乙酰化介导白血病发生，核受体辅助因子的药理操作可能是治疗人类疾病的有效方法。
Pandolfi（2001）综述了RAR-α和PML基因在APL发病机制中的作用。
Zelent 等人（2001）回顾了与急性早幼粒细胞白血病相关的不同 RAR-α 伴侣基因编码的蛋白质的功能，以及这些蛋白质可能对 APL 的分子发病机制的影响。审查的5个基因是PML（102578）、PLZF（176797）、NPM（164040）、NUMA1（164009）和STAT5B（604260）。
当融合蛋白 PML-RARA 在转基因小鼠的早期骨髓区室中表达时，会启动 APL。Lane and Ley（2003）发现，在人骨髓细胞系中，PML-RARA 在多个位置被中性丝氨酸蛋白酶切割；纯化表明该蛋白酶为中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2；130130）。免疫荧光定位研究表明，PML-RARA 的裂解一定发生在细胞内，可能发生在细胞核内。在 Ela2 缺陷小鼠中评估了 ELA2 对于 APL 发育的功能重要性。在没有Ela2的情况下，超过90%的骨髓PML-RARA裂解活性丧失，并且Ela2缺陷的动物，但组织蛋白酶G（116830）缺陷的动物，不会出现APL发展。作者确定原代小鼠和人类 APL 细胞也含有 ELA2 依赖性 PML-RARA 裂解活性。Lane and Ley（2003）得出结论，由于ELA2在早幼粒细胞中最多产生，因此它可能通过促进PML-RARA的致白血病潜力而在APL发病机制中发挥作用。
Villa et al.（2006）发现MBD1（156535）与PML-RARA在人类细胞系的转录抑制和细胞转化中协同作用。PML-RARA通过HDAC3（605166）介导的机制将MBD1招募到其目标启动子上。HDAC3 和 MBD1 的结合并不局限于目标启动子，而是遍布整个基因座。在急性早幼粒细胞白血病细胞中，通过 RNA 干扰敲低 HDAC3 的表达可减轻 PML-RARA 诱导的启动子沉默。此外，人类造血前体中MBD1显性失活突变体的逆转录病毒表达干扰了PML-RARA诱导的抑制并恢复了细胞分化。Villa et al.（2006）得出结论，PML-RARA 招募 HDAC3-MBD1 复合物来靶向启动子以建立和维持染色质沉默。
Guidez et al.（2007）将CRABP1（180230）鉴定为PLZF和RARA/PLZF融合蛋白的靶标。PLZF 通过从远程内含子结合元件遗传染色质浓缩来抑制 CRABP1，最终导致 CRABP1 启动子沉默。虽然经典的 PLZF/RARA 癌蛋白对 PLZF 介导的抑制没有影响，但相互易位产物 RARA/PLZF 与这个远程结合位点结合，招募了 p300（EP300; 602700），并诱导启动子低甲基化和CRABP1上调。同样，表达两种融合蛋白的抗视黄酸小鼠母细胞表达的 Crabp1 水平比单独表达 Plzf/Rara 的视黄酸敏感细胞高得多。RARA/PLZF 以 CRABP1 依赖性方式赋予视黄酸敏感性急性髓系白血病细胞系视黄酸抗性。Guidez等人（2007）得出结论，RARA/PLZF上调CRABP1有助于白血病中的类维生素A抵抗。
▼ 细胞遗传学
RARA/PML融合基因
急性早幼粒细胞白血病（APL），在法国-美国-英国（FAB）分类中被称为急性髓系白血病-3、AML3或M3，其特征是恶性早幼粒细胞占优势，这些细胞在染色体长臂之间携带相互易位第15和17条：t（15;17）（q22;q11.2-q12）。这种易位对于 APL 具有诊断意义，因为几乎 100% 的病例都存在这种易位。Borrow 等人（1990）使用 NotI 连接克隆在脉冲场凝胶电泳上检测这种易位，随后进行常规 Southern 分析。所检查的 10 个 APL 病例中的断点显示聚集在染色体 17 的 12 kb 区域，其中包含 2 个富含 CpG 的岛。将断点区域的 cDNA 克隆序列与 EMBL 数据库进行比较，结果显示该 cDNA 是 RARA 的 cDNA，其定位于 APL 断点区域远端的 17q21.1。他们得出的结论是，cDNA 位于 12-kb 断点区域之外，并且所有 15q+ APL 断点均位于 RARA 的第一个内含子中。由于RARA在内含子中被中断，因此易位的产物很可能是融合蛋白。Borrow et al.（1990）提出，由15q+衍生物编码的嵌合融合蛋白将保留RARA的DNA和配体结合域，而RARA 5-prime末端的转录激活功能将被替换为RARA的转录激活功能。新颖的 N 末端，可能会改变激活基因的概况。RARA 在 APL 断点处的参与可能解释了为什么使用视黄酸作为治疗性分化剂来治疗急性髓系白血病仅限于 APL。Lemons等人（1990）也克隆了APL断点区域。
由于RARA定位接近与急性早幼粒细胞白血病特异相关的t（15;17）易位断点，并且由于视黄酸具有诱导APL细胞体内分化为成熟粒细胞的能力，de The et al.（1990）分析了APL细胞中RARA基因的结构和表达。在一种APL衍生的细胞系中，他们发现RARA基因已被易位至一个位点MYL（PML；102578），在染色体15上，导致MYL/RARA融合mRNA的合成。（PML后来成为促成嵌合基因产物的染色体15基因的首选名称。）使用位于克隆两侧的2个探针他们在 8 名患者中的 6 名中发现了一个或另一个基因座的基因组重排，这表明 RARA 和/或 MYL 基因在 APL 中经常重排，并且断点是聚集的。这些发现强烈表明 RARA 与白血病发生有关。
Alcalay et al.（1991）同样证明APL中的染色体17断点位于RARA基因座内。该易位位点位于RARA内含子1的3-prime端，距离外显子2剪接供体位点上游370 bp，将第一个编码外显子（外显子1）与基因的其余部分分开。通过原位杂交，他们将易位位点的探针定位到正常的 15q23-q24，这比其他人确定的 APL 染色体 17 断裂或正常 RARA 基因位置的位点更远。
Hiorns et al.（1994）表明，细胞遗传学上15和17号染色体正常的APL患者可能同时涉及PML和RARA基因。因此，APL 中有一个亚组，t（15;17）阴性/PML-RARA 阳性，类似于费城染色体阴性/BCR-ABL 阳性慢性粒细胞白血病（CML；608232）。Hiorns et al.（1994）研究的案例中，插入染色体15的染色体17物质的量太少，无法通过细胞遗传学检测到。在费城染色体阴性/BCR-ABL 阳性 CML 病例中，转移的 DNA 量可能很大（Rassool 等人，1990）。
RARA/PLZF融合基因
几乎所有APL患者都存在染色体易位t（15;17）（q22;q21）。分子研究表明，染色体15上的PML基因与染色体17上的RARA基因融合，易位导致嵌合基因（Chen et al., 1993）。Chen等人（1993）报道了一名患有APL的中国患者的研究，该患者患有变异易位t（11;17）（q23;21），其中11q23.1上的一个基因（命名为PLZF（176797））与RARA融合染色体 17 上的基因。使用 PLZF 特异性探针的荧光原位杂交将 PLZF 基因定位于染色体 11q23.1。与t（15;17）APL类似，全反式视黄酸治疗产生了早期白细胞增多，随后是骨髓成熟，但患者过早死亡而无法获得缓解。
RARA/NUMA1融合基因
关于与 APL 相关的 RAR-NUMA1 融合基因的讨论参见 Wells et al.（1997）和 NUMA1（164009）。
RARA/PRKAR1A 融合基因
Catalano et al.（2007）报道了一名66岁男性患有APL，但没有典型的t（15;17）易位。FISH和RT-PCR研究鉴定出RARA/PRKAR1A融合基因，可能是由于在染色体17q24上PRKAR1A远端插入RARA，随后删除3-prime PRKAR1A、5-prime RARA和任何插入序列所致。该融合转录本由 PRKAR1A 外显子 3 的前 100 个碱基隐式剪接至 RARA 外显子 3，并预测为 495 个氨基酸的融合蛋白。涉及的 RARA C 末端是 APL 中所有 RARA 重排所共享的末端。患者对化疗反应良好，11 个月时疾病完全缓解。
▼ 动物模型
Cheng等（1999）用PLZF-RARA和NPM（164040）-RARA培育转基因小鼠。PLZF-RARA转基因动物患上慢性粒细胞白血病（CML；608232）在生命早期（6只小鼠中有5只在3个月内）出现类似表型，而3只NPM-RARA转基因小鼠在生命相对较晚的阶段（12至15个月）表现出从典型APL到CML的一系列表型。与PLZF-RARA转基因小鼠的骨髓细胞不同，NPM-RARA转基因小鼠的骨髓细胞可以被全反式维A酸（ATRA）诱导分化。Cheng等人（1999）发现，在与核辅助受体相互作用时，两种融合蛋白具有不同的配体敏感性，这可能是ATRA差异反应的潜在分子机制。这些数据清楚地确定了 PLZF-RARA 和 NPM-RARA 的致白血病作用，以及融合受体/辅阻遏物相互作用在发病机制以及确定 APL 不同临床表型中的重要性。
He et al.（2000）培育了在早幼粒细胞中表达 RARA-PLZF 和 PLZF-RARA 的转基因小鼠。RARA-PLZF 转基因小鼠没有患上白血病。然而，PLZF-RARA/RARA-PLZF双转基因小鼠患上了具有典型APL特征的白血病。作者证明 RARA-PLZF 可以干扰 PLZF 转录抑制，这对于 APL 发病机制至关重要，因为 PLZF 缺陷/PLZF-RARA 突变体和 PLZF-RARA/RARA-PLZF 转基因小鼠中的白血病无法区分。因此，癌症相关易位的两种产物对于确定疾病的独特特征至关重要。
Padua等人（2003）在急性早幼粒细胞白血病动物模型中，将人PML-RARA癌基因与破伤风片段C（FrC）序列融合，开发出一种基于DNA的疫苗。Padua 等人（2003）首次表明，专门针对癌蛋白的 DNA 疫苗无论是单独使用还是与 ATRA 联合使用，都可以对生存产生显着影响。生存优势伴随着时间依赖性抗体产生和干扰素-γ（IFNG；147570）。Padua 等人（2003）也表明，ATRA 疗法本身会在该模型中引发免疫反应。当 DNA 疫苗接种和传统的 ATRA 疗法相结合时，它们会在小鼠体内诱导针对白血病进展的保护性免疫反应。Padua等人（2003）得出结论，这可能为改善人类白血病的临床结果提供一种新方法。
Keegan et al.（2005）提出了一种新机制，通过限制能力区域内的祖细胞密度来调节器官发育中祖细胞的数量。他们利用破坏 raldh2（603687）功能的斑马鱼突变，证明视黄酸信号传导限制了斑马鱼胚胎中的心脏规范。视黄酸信号传导的减少导致过量心肌细胞的形成，通过命运转变增加多电位区内的心脏祖细胞密度。因此，视黄酸信号传导在心脏和非心脏特性之间创造了平衡，从而改善了心脏祖细胞池的规模。
▼ 历史
Fujiki等人的报告（2009）发现O-GlcNAc转移酶（300255）对组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMT）MLL5（608444）进行核GlcNAc酰化，通过甲基化促进视黄酸诱导人HL60早幼粒细胞的粒细胞生成H3K4，被撤回。
▼ 分子遗传学
关联待确认
有关综合征性脉络膜视网膜缺损与 RARA 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 180240.0001。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 意义不明的变体
拉拉，ARG276TRP
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对综合征性脉络膜视网膜缺损的贡献尚未得到证实。
Jakubiuk-Tomaszuk 等人（2019）报道了一名 7 岁波兰女孩，患有右虹膜和脉络膜视网膜缺损、发育迟缓和肌张力低下、肺动脉扩张和异位肾，她是新发 c.826C- 杂合子RARA 基因中的 T 转变（c.826C-T，NM_000964），导致已知对视黄酸结合很重要的残基处的 arg276 至 trp（R276W）取代。在她未受影响的父母或 2 个未受影响的兄弟、包含 2000 多个波兰 DNA 样本的内部数据库或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。先证者的其他健康问题包括体重增加缓慢、舌强直和胃食管反流。7岁时检查发现身材矮小、胸椎后凸、圆肩。她表现出轻微的畸形特征，包括拱形眉毛、宽鼻根、饱满的脸颊、突出的耳朵和凉鞋间隙。超声检查显示肺干增大、副脾和异位左肾。脑部 MRI 显示侧脑室不对称且略微增大、松果体囊肿和后颅窝蛛网膜囊肿。眼科检查显示右虹膜缺损、左虹膜色素沉着、右脉络膜视网膜缺损伴视乳头周围萎缩、严重弱视、双侧近视伴散光、双侧视神经乳头玻璃膜疣。最佳矫正视力右侧为 20/65，右侧为 20/20。光学相干断层扫描显示，右眼黄斑下方脉络膜视网膜缺损边界附近的视网膜内外核层有轻微的视网膜劈裂，由于视盘神经乳头玻璃膜疣，两侧视盘轻微抬高。先证者就读于正规学校，具有良好的精细运动技能，但粗大运动技能仍然存在障碍，作者认为这可能与她的肌肉张力减退有关。
