酰基辅酶A脱氢酶，短链，缺乏；ACADSD
ACADS 缺陷
继发于短链酰基辅酶A脱氢酶缺陷的脂质贮积性肌病
斯卡脱缺陷症
SCAD缺陷
该疾病是由编码短链酰基辅酶A脱氢酶（ACADS;）的基因突变引起的。606885）。
▼ 说明
SCAD 缺乏症是一种常染色体隐性遗传的脂肪酸β-氧化代谢性疾病。临床特征多种多样：严重的疾病可导致婴儿期酸中毒和神经功能障碍，而有些患者仅出现肌病。随着先天性代谢缺陷筛查的出现，具有假定致病性突变但仍无症状的患者也已被识别（Shirao 等人总结，2010）。
▼ 临床特征
遗传性短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的两种不同的临床表型已被确定。其中一种类型是在患有急性酸中毒和肌肉无力的婴儿中观察到的。另一种是在患有慢性肌病的中年患者中观察到的。前一种类型的 SCAD 缺陷普遍存在，而后者则局限于骨骼肌。新生儿发病的病例具有多种表型，包括代谢性酸中毒、生长障碍、发育迟缓、癫痫发作以及肌病（Roe 和 Ding，2001）。没有出现中链（MCAD；607008）和超长链（VLCAD; 201475）酰基脱氢酶缺陷。
Amendt et al.（1987）描述了2名无关的患者，两人均表现为新生儿代谢性酸中毒和丙二酸乙酯排泄。通过电子转移黄素蛋白（ETF）连接的染料还原测定和氚释放ADH测定证明成纤维细胞中存在短链酰基辅酶A脱氢酶缺陷。
Coates 等人（1988）证明，一名 2 岁女性患有 SCAD 缺陷，其产后早期生活因喂养不良、呕吐和发育迟缓而变得复杂。她表现出进行性骨骼肌无力和发育迟缓。她的血浆总肉碱水平低于正常水平，但酯化程度异常。骨骼肌肉碱也是如此。该患者的成纤维细胞对丁酰辅酶 A 作为底物的酰基辅酶 A 脱氢酶活性为对照水平的 50%。所有这些残余活性均被中链酰基辅酶A脱氢酶抗体抑制。这些数据表明，在这些条件下，中链酰基辅酶 A 脱氢酶占短链底物丁酰辅酶 A 活性的 50%，但针对该酶的抗体可用于揭示特定且几乎完全的缺陷。该患者的短链酰基辅酶A脱氢酶。
Bhala等（1995）总结了6例SCAD缺陷的临床和生化特征，其中包括他们在文献中能够识别的仅有的4例真实病例。与MCAD和LCAD缺乏相反，他们没有发现继发性肉碱缺乏的证据，并进一步发现低血糖可能不是一个突出的临床特征。所有 SCAD 患者均存在神经系统缺陷：肌张力减退/肌张力亢进、多动和/或发育迟缓。
Ribes 等人（1998）报道了患有 SCAD 缺陷的同卵双胞胎姐妹有轻度或无临床表现。一对双胞胎在 5 个月时因上呼吸道感染而出现肌张力减退和意识水平下降。另一人基本上没有症状。两者中的乙基丙二酸持续增加，尽管有时只是轻微增加。SCAD 活性分别为对照水平的 25% 和 16%。培养的皮肤成纤维细胞的免疫印迹分析表明，SCAD 蛋白大小正常，但低于对照细胞强度的 10%。
Tein 等人（1999）描述了一名 13.5 岁以色列女孩的多核肌病和眼肌麻痹的新表型（见 255320），在蛋白质印迹分析中未检测到 SCAD 蛋白。出生时就发现胎动减少、面部无力和鱼嘴状。3个月大时观察到肌张力减退。她在 5 岁时开始依赖轮椅，出现近端无力、萎缩和挛缩、反射消失、上睑下垂、进行性外眼肌麻痹和白内障。10岁时，她出现了短暂性心力衰竭。智力、感觉、小脑功能和足底反应均正常。
Gregersen等人（1998）调查了一名西班牙女孩和一名非裔美国男性的乙基丙二酸尿症，以及133名乙基丙二酸排泄升高的患者。他们得出的结论是，乙基丙二酸尿症是一种常见的生化表型，是一种复杂的多因素/多基因病症，除了 SCAD 易感性等位基因的新兴作用外，还涉及其他遗传和环境因素。Corydon等（2001）根据对10名乙基丙二酸尿症患者的研究得出了相同的结论。
Tein et al.（2008）报道了 10 名德系犹太人后裔儿童，其 SCAD 缺陷表现出不同的表型。常见的临床特征包括肌张力低下、发育迟缓、言语迟缓、肌病、嗜睡和喂养困难。对 3 名患者进行了肌肉活检，结果显示 2 名患者具有多微小肌病的组织学特征，1 名患者患有脂质沉积病。实验室异常包括乙基丙二酸尿症和甲基琥珀酸尿症，以及血清酰基肉碱升高。
临床变异性
Baerlocher等人（1997）指出，截至1996年，大约有10名患者的成纤维细胞中可以证实SCAD酶缺乏。该疾病的临床和生化模式均具有异质性，所有患者至少表现出神经肌肉体征。Baerlocher等人（1997）报道了一名16岁患者的病例，该患者自出生以来就患有生长障碍、肌肉萎缩和肌张力低下。
Turnbull 等人（1984）报道了一名 53 岁女性的病例，她患有脂质储存性肌病，骨骼肌中肉碱浓度较低。研究发现肌肉中脂肪酸氧化受损是由于线粒体中短链酰基辅酶A（丁酰辅酶A）脱氢酶活性缺陷引起的。作者认为肌肉肉毒碱缺乏是继发于这种酶缺乏的，并敦促在其他肉毒碱缺乏的脂质储存性肌病病例中考虑这种情况（212160）。肌病发病年龄为 46 岁。Turnbull等人（1984）描述的患者在成纤维细胞中具有正常的SCADH活性，这提出了哺乳动物肌肉中存在独特的SCADH同工酶的可能性。然而，Amendt et al.（1992）发现小鼠的肌肉和成纤维细胞中的SCAD是相同的。因此，Bhala 等人（1995）提出，Turnbull 等人（1984）的病例不是 SCAD 缺陷的原发病例，而是核黄素反应性多重酰基辅酶 A 脱氢酶缺陷病例，正如 DiDonato 报道的那样等人（1989）。
Pedersen et al.（2008）观察了 114 名 SCAD 缺陷患者的临床差异，年龄范围为 0 至 50 岁。29例（25%）患者在出生第一天就出现一些临床症状，70例（61%）在出生后一年内确诊，只有4例（4%）确诊时年龄超过10岁。12 种最常见的症状是：发育迟缓、言语迟缓、肌张力低下、发育迟缓、喂养困难、癫痫发作、畸形特征、低血糖脑病、小头畸形、视神经萎缩、肌肉张力亢进和嗜睡。对29例具有3或4种最常见症状的患者的临床数据进行层次聚类分析，发现3个突出症状组：（1）生长发育迟缓，以喂养困难和肌张力低下为最特征（23例；20%）,（2）发育迟缓和癫痫发作（29例；25%），（3）发育迟缓和肌张力低下，无癫痫发作（34例；30%）。第四组症状由 16 名患者（14%）组成，表现为生长迟缓、发育迟缓和肌张力低下。其余 8 名患者（7%）患有异质性混合其他症状，包括畸形特征、肌病、心肌病、肝脂肪变性、呼吸窘迫和宫内生长迟缓，而 4 名患者据报道没有任何症状。分子分析鉴定出 ACADS 基因中有 29 种不同的突变，但没有明确的基因型/表型相关性。Pedersen et al.（2008）提出，致病性 ACADS 蛋白错误折叠对于疾病的表达是必要的，但还不够。
Shirao 等人（2010）报道了无血缘关系的日本女孩通过新生儿筛查发现了 SCAD 缺陷的生化证据。然而，这两个女孩在 4 岁时都没有出现临床症状。每个女孩的ACADS基因均携带复合杂合错义突变（606885.0014-606880.0016），体外证明其残留酶活性低于10%。Shirao et al.（2010）指出基因型/表型相关性尚不清楚。
▼ 遗传
SCAD 缺陷是一种常染色体隐性遗传疾病。Coates 等人（1988）报道，来自该患者父母的成纤维细胞对丁酰辅酶A具有中等水平的活性，这与常染色体隐性遗传一致。
▼ 诊断
SCAD 缺陷的最终诊断测试是以丁酰辅酶 A 作为底物的 ETF 连接酶测定，在 MCAD 免疫激活后进行，具有类似的活性（Bhala 等，1995；Tein 等人，1999）。
▼ 发病机制
Farnsworth 等人（1990）发现 Coates 等人（1988）描述的患者骨骼肌中缺乏酶蛋白。至少在一些患有与代谢性酸中毒相关的严重全身性疾病的儿童中，酶的活性较低，但合成了正常大小的酶蛋白和 mRNA。
▼ 分子遗传学
Naito等人（1989）研究了突变的SCAD酶并培养了3名缺陷患者的成纤维细胞。Southern 或 Northern 印迹分析没有观察到差异，表明这些细胞系的缺陷是由点突变引起的。Naito等人（1989）在一名SCAD缺陷患者中发现了ACADS基因2个突变（136C-T；136C-T；136C-T）复合杂合性的证据。606885.0001 和 319C-T；606885.0002）。
Tein等（2008）在10名患有SCAD缺陷的德系犹太人后裔中发现，其中3名是ACADS 319C-T突变纯合子，7名是319C-T突变和625G-A（606885.0007）疾病的复合杂合子。易感性多态性。在 319C-T 突变纯合子中发现了最高浓度的乙基丙二酸尿症。五个可能未受影响的父母也是 319C-T 突变和 625G-A 的复合杂合子，表明这种等位基因组合与较轻或无症状的表型相容。Tein et al.（2008）注意到具有相似突变的患者的表型表现高度可变。
▼ 基因型/表型相关性
Gregersen et al.（2001）回顾了VLCAD（201475）、MCAD和SCAD中基因型-表型关系的当前理解。他们讨论了突变类型的结构含义以及由分子伴侣和细胞内蛋白酶组成的线粒体蛋白质质量控制系统的调节作用。单基因的影响，例如这 3 个基因中的致病突变，可能会被其他基因的变异所改变，这一认识预示着需要对其他遗传变异进行概况分析。他们表示，芯片技术等突变检测系统的快速发展使得这种图谱分析变得可行。
▼ 动物模型
Wood等人（1989）在利用气相色谱-质谱法筛选突变小鼠的有机酸尿症过程中，发现了患有SCAD缺陷的小鼠。他们患有严重的有机酸尿症，分泌乙基丙二酸、甲基琥珀酸和N-丁酰甘氨酸，并在禁食或饮食脂肪挑战时出现脂肪肝。禁食后，他们出现低血糖，尿液和肌肉中丁酰肉碱浓度升高。该突变位于小鼠染色体5上的丁酰辅酶A脱氢酶位点（Bcd1或Acads）（Prochazka and Leiter, 1986）。Yamanaka等人（1992）利用肝脏灌注技术和高压液相色谱法在一系列实验中研究了这些小鼠的代谢特征。Amendt等人（1992）研究了来自SCAD缺陷患者的3种不同细胞系，证实了BALB/cByJ（J）小鼠的SCAD缺陷可以作为人类SCAD缺陷的模型。SCAD抗原和SCAD活性都完全缺失。无效等位基因被定位到小鼠染色体5上丁酰辅酶A脱氢酶的结构位点（Schiffer et al., 1989）。Hinsdale et al.（1993）证明无效突变是结构基因3-prime末端278-bp缺失的结果。突变体中产生两个主要转录本。一种由于不存在剪接而包含内含子序列，另一种则由正常剪接供体位点与 3-prime 末端外显子中的隐秘剪接受体位点错误剪接而产生。发现两个异常转录本均具有异常终止密码子。Armstrong et al.（1993）描述了小鼠模型的组织病理学变化。
