WW结合蛋白11; WBP11
NPW38-结合蛋白；NPWBP
与 PQBP1 和 PP1 相互作用的剪接因子；SIPP1
HGNC 批准的基因符号：WBP11
细胞遗传学定位：12p12.3 基因组坐标（GRCh38）：12:14,784,582-14,803,478（来自 NCBI）
▼ 说明
WBP11是一种剪接因子，穿梭于细胞核和细胞质之间，并与聚谷氨酰胺结合蛋白-1（PQBP1；300463）（小室等，1999；洛里安等人，2005）。
▼ 克隆与表达
Komuro et al.（1999） identified WBP11, which they called NPWBP, from HeLa cell nuclear extracts as an NPW38（PQBP1）-binding protein. The deduced 641-amino acid protein has an N-terminal coiled-coil domain, followed by a pro-rich region, 2 acidic regions, and a second C-terminal pro-rich region. WBP11 also has 4 putative nuclear localization signals（NLSs） in its N-terminal half. WBP11 had an apparent molecular mass of 94 kD by SDS-PAGE. Immunofluorescence and coimmunoprecipitation analyses showed that WBP11 and NPW38 colocalized to the same subnuclear regions and interacted in HeLa cells.
通过对小鼠胚胎 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，Llorian 等人（2004）鉴定了小鼠 Wbp11，他们将其称为 Sipp1，作为 Npw38 相互作用子。推导的 641 个氨基酸的小鼠蛋白具有假定的二分 NLS、一个卷曲螺旋区域、2 个富含脯氨酸的区域和一个富含天冬氨酸的区域。Wbp11还含有2个蛋白磷酸酶-1（PP1; 参见 176875）-相互作用区域和包含共有 RVXF 序列的区域，介导与 PP1 的结合。Northern印迹分析显示Wbp11在所有测试的小鼠组织中都有表达，其中睾丸中的丰度最高。在转染的COS-1和HeLa细胞中，Wbp11主要存在于细胞核中，并富集于核斑点中，核斑点代表剪接因子的储存/组装位点。一个独特的 Wbp11 池也与细胞质中的细胞骨架元件相关。
Park 等人（2019）通过对 DLD-1 伪二倍体人结肠癌细胞进行敲除筛选，鉴定出 WBP11 是中心粒复制和/或稳定性所需的蛋白质。WBP11 与 PP1 催化子单元的所有 3 个亚型相互作用，但中心粒复制不需要 PP1 与 WBP11 结合。WBP11 也是细胞增殖和有丝分裂及时进展所必需的，WBP11 的急性耗竭会导致有丝分裂异常和细胞增殖缺陷。在 WBP11 的邻近相互作用组中鉴定出许多剪接因子，突出了 WBP11 在前 mRNA 剪接中的核心作用。然而，全转录组鉴定表明，只有一部分内含子的正确剪接需要 WBP11，因为 WBP11 的丢失对少量前 mRNA 的剪接有很大影响。WBP11 邻近相互作用组中最丰富的蛋白质之一是 PQBP1，但中心粒复制不需要 WBP11 与 PQBP1 的结合。相比之下，SNW1（SKIIP；603055）是从邻近相互作用组中鉴定出的另一种前体 mRNA 剪接因子，它是一组常见前体 mRNA 与 WBP11 的正确剪接所必需的。特别是，WBP11促进了TUBGCP6（610053）前体mRNA的正确剪接，而这个过程也需要SNW1。TUBGCP6 的缺失导致 DLD-1 细胞中心粒复制失败，类似于 WBP11 缺失造成的情况。在缺乏 WBP11 的细胞中表达无内含子 TUBGCP6 可以部分挽救中心粒重复。分析表明，WBP11 是剪接具有弱 5 素剪接位点的短内含子所必需的。
Martin等人（2020）使用多克隆抗WBP11抗体来确定Wbp11在发育过程中的表达模式。在胚胎期（E）9.5的小鼠胚胎中，抗WBP11反应性主要集中在细胞核，并在前体中胚层和体节、椎骨祖细胞以及此阶段的所有其他组织中发现，尽管在胚胎中表达较高。表面外胚层和胎儿血细胞中。Wbp11 在 E10.5、E11.5 和 E12.5 处也普遍表达；因此，作者指出，Wbp11 表达并不局限于受 Wbp11 杂合性影响的组织前体（参见动物模型）。
▼ 测绘
Gross（2018）根据WBP11序列（GenBank BC023532）与基因组序列（GRCh38）的比对，将WBP11基因定位到染色体12p12.3。
▼ 基因功能
Komuro等人（1999）证实人NPW38的WW结构域与WBP11的2个富含脯氨酸的区域相关，特别是与包含被arg包围的PPGPPP序列的基序相关，作者将其称为PGR基序。体外寡核苷酸结合测定表明，WBP11 是一种优先结合聚（rG）序列的 RNA 结合蛋白。进一步分析表明，WBP11 还结合单链 DNA，并且对富含 G 的序列具有优先亲和力。电泳迁移率变动分析表明 WBP11 的 N 末端区域参与了核酸结合。
Llorian et al.（2004）发现，样本Wbp11与PP1的结合缺乏亚型特异性，因为Wbp11可以结合PP1的所有亚型。在瞬时转染的 COS-1 细胞中，Wbp11 与 PP1 相互作用并抑制其蛋白磷酸酶活性。作者证实 Wbp11 的 N 端 45 个残基含有功能性 NLS，并表明 Wbp11 的 C 端结构域参与 Wbp11 靶向剪接因子区室。Wbp11 被招募到转染的 HeLa 细胞中的剪接体中，并且 Wbp11 片段的表达几乎完全阻断了 β-珠蛋白前体 mRNA 的剪接。
Llorian 等人（2005）将人类 WBP11 鉴定为核质穿梭蛋白。在基础条件下，内源性 WBP11 通过与所有测试的人类细胞中的 NPW38 结合而保留在细胞核中。WBP11 的核输入由 2 个核定位信号介导。WBP11 和 NPW38 共定位于核包涵体中。在这些包涵体中，WBP11 富集在核心，而 NPW38 优先富集在边缘。进一步分析表明，WBP11并不作为PP1的核靶向子单元，但它能够将核PP1重新靶向斑点。SaOS2 细胞或 HeLa 细胞暴露于紫外线或 X 辐射会导致内源性 WBP11 在细胞质中积累。WBP11 在细胞核和细胞质之间穿梭，其从细胞核的输出可能是由涉及 WBP11 的 9 个 C 端残基的核输出信号介导的。通过对 HEK293 细胞的分析，作者证明 WBP11 激活前 mRNA 剪接，并且剪接激活的程度与 WBP11 的核浓度相关。
Iwasaki and Thomsen（2014）发现Pqbp1敲低会导致非洲爪蟾胚胎中胚层和神经缺陷。Pqbp1 和 Wbp11 在爪蟾新生中胚层和神经外胚层中共表达，并且蛋白质相互作用并共定位于细胞核中。Pqbp1 和 Wbp11 都执行相似的发育功能，并且对于正常发育至关重要，因为 Wbp11 的敲低产生了与 Pqbp1 敲低相似的表型，并增强了 Pqbp1 敲低表型。基因表达分析证实 Pqbp1 和 Wbp11 敲低胚胎中存在缺陷的中胚层和神经标记表达。
Mizuguchi et al.（2016）利用平衡结合分析表明，WBP11结合NPW38并连接至U5-15KD（TXNL4A；611595）通过NPW38。NPW38 通过其 N 端 WW 结构域结合 WBP11，同时通过其 C 端结合 U5-15KD。WBP11和NPW38之间的结合降低了NPW38和U5-15KD之间的结合亲和力，从而通过变构机制负调节U5-15KD与NPW38的结合。
▼ 分子遗传学
来自7个家庭的13名患有椎体、心脏、气管食管、肾脏和肢体缺陷的患者（VCTERL；619227），Martin 等人（2020）鉴定了 WBP11 基因突变的杂合性（参见例如 618083.0001-618083.0003）。观察到不完全外显率和显着变异的疾病表达，包括家族内变异。
▼ 动物模型
Martin 等人（2020）使用 CRISPR/Cas9 生成了带有 Wbp11 无效等位基因的小鼠。杂合子的 Micro-CT 骨骼分析显示轴向缺陷，主要是颈椎融合；其他颈椎缺陷包括椎体缺失、中线不对称、半椎和蝶椎、颈肋、横突发育不全和联合异常。肋骨缺损和胸骨畸形也很常见。通过对比增强显微 CT 对软组织解剖学的评估显示，Wbp11 +/- 小鼠的脑、肺、肝和肾明显小于野生型同窝小鼠，尽管这些器官看起来结构正常。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 椎骨、心脏、气管食管、肾脏和四肢缺陷
WBP11、ARG230TER
来自印度家庭（家庭 4）的一名母亲和 4 名儿童，患有脊椎、心脏、食道、肾脏和四肢缺陷（VCTERL；619227），Martin et al.（2020）鉴定了 WBP11 基因中 c.688C-T 转换的杂合性，导致 arg230 到 ter（R230X）的取代。未受影响的父亲并未携带该突变，而gnomAD数据库中未发现该突变。
.0002 椎骨、心脏、气管食管、肾脏和四肢缺陷
WBP11、1-BP 删除、612T
两姐妹（患者 7 和 7A）患有椎骨、心脏和气管食管缺陷，以及一名无血缘关系的男性患者（患者 5）患有肾发育不全（VCTERL；619227），Martin et al.（2020）鉴定出 WBP11 基因中 1 bp 缺失（c.612delT）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gly205ValfsTer19）。在第 7 个家庭中未受影响的母亲或 gnomAD 数据库中均未发现该突变；无法获取父亲的 DNA，据报道父亲身材矮小，脖子短。此外，第7个家庭中的2名无症状姐妹为突变杂合子，正在接受评估和影像学检查。患者 5 的父母未报告突变状态；作者指出，先证者是由肾病专家确定的，并未接受任何肾外评估。
.0003 椎骨、心脏、气管食管、肾脏和四肢缺陷
WBP11、ARG94TER
2个兄弟（家族1）患有脊椎、心脏、肾脏和四肢缺陷（VCTERL；619227），Martin et al.（2020）鉴定了 WBP11 基因中 c.280C-T 转变的杂合性，导致 arg94 到 ter（R94X）的取代。该变异在 gnomAD 数据库中未发现，但在无症状母亲中以杂合性存在，表明外显率不完全。
