SWI/SNF 相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚科 E，成员 1; SMARCE1

BRG1 相关因子，57-KD；BAF57

HGNC 批准的基因符号：SMARCE1

细胞遗传学定位：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:40,624,962-40,647,818（来自 NCBI）

▼ 说明

酿酒酵母和果蝇中的 SWI/SNF 复合物被认为通过拮抗染色质介导的转录抑制来促进特定基因的转录激活。该复合物含有 ATP 依赖性核小体破坏活性，可增强转录因子的结合。哺乳动物中的BRG1/brm（603254）相关因子（BAF）复合体在功能上与SWI/SNF相关，由9至12个子单元组成，其中一些与SWI/SNF子单元同源。参见 601732。57-kD BAF 子单元 BAF57 存在于高等真核生物中，但不存在于酵母中。

▼ 克隆与表达

Wang等人（1998）从人细胞系的提取物中纯化了BAF57，并获得了部分蛋白质序列。根据肽序列，他们鉴定了编码 BAF57 的 cDNA。预测的 411 个氨基酸蛋白包含一个与驱动蛋白样区域相邻的 HMG 结构域。RNase 保护研究和蛋白质印迹分析表明 BAF57 普遍表达。

▼ 基因功能

Wang等人（1998）表明重组BAF57和整个BAF复合物都结合4路连接（4WJ）DNA，这被认为模仿了DNA进入或离开核小体时的拓扑结构。BAF57 DNA 结合活性具有与其他 HMG 蛋白相似的特征。然而，Wang等人（1998）发现BAF57 HMG结构域突变的复合物保留了其DNA结合和核小体破坏活性。他们提出，哺乳动物 SWI/SNF 样复合物与染色质相互作用的机制可能涉及通过 2 个或更多 DNA 结合域识别高级染色质结构。

▼ 分子遗传学

棺材-虹膜综合症 5

日本一名 Coffin-Siris 综合征 5 号患者（CSS5；Tsurusaki et al.（2012）在 SMARCE1 基因（Y73C；616938）中发现了一个从头杂合的错义突变。603111.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的；没有对该变体进行功能研究。

Wieczorek et al.（2013）发现了一个从头杂合错义突变，影响与 Tsurusaki et al.（2012）发现的突变相同的密码子（Y73S；603111.0006）在一个使用 CSS5 的 3 岁女孩身上。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有对该变体进行功能研究。该患者是 46 名临床诊断为 CSS 且接受测序的患者之一，这表明 SMARCE1 突变在这种疾病中并不常见。

家族性脑膜瘤的易感性

Smith等人（2013）在来自4个不相关家族的6名脊髓脑膜瘤患者（607174）中鉴定出了SMARCE1基因的4种不同的杂合功能丧失突变（603111.0002-603111.0005）。前 2 个突变是通过外显子组测序鉴定的，后 2 个突变是通过对另外 6 名脊髓脑膜瘤患者的 SMARCE1 基因进行 Sanger 测序发现的。发病年龄在15岁至30岁之间，其中5名患者为女性。其中三名女性在怀孕期间患上肿瘤，这表明激素对外显率有影响。一位未受影响的父亲是该突变的杂合子，表明外显率不完全。所有脊柱肿瘤都是透明细胞型，并且所有研究的肿瘤均显示 SMARCE1 蛋白缺失，这与肿瘤抑制机制一致。然而，分析的 3 个肿瘤中只有 1 个显示野生型 SMARCE1 杂合性丢失。对 34 名多发性颅脑膜瘤患者的 SMARCE1 进行测序，未发现任何突变，表明这些突变是脊柱肿瘤特有的。Smith et al.（2013）推测SMARCE1活性的丧失可能导致细胞凋亡控制的解偶联。

▼ 动物模型

Chi等人（2002）产生了表达Baf57显性失活突变体的转基因小鼠，该突变体缺乏N末端，包括HMG和富含脯氨酸的结构域，或者带有点突变，从lys112到ile（K112I），破坏了DNA结合。这些突变体的 T 细胞特异性表达产生了 HMG 介导功能特异性缺陷的复合物。流式细胞术分析表明 CD4（186940）沉默受到损害，表现为双阴性 3 期（DN3）过早 CD4 表达和 DN4 期缺失，以及 CD8（参见 186910）表达受损。杂合Brg（603254）缺失表明CD8表达在未成熟的单阳性和双阳性阶段受到抑制，与CD4去抑制无关。突变和流式细胞术分析表明，CD4 沉默子突变和 Baf57 显性失活转基因各自部分去抑制 DN3 细胞上的 CD4。免疫沉淀分析证实 Baf57 和 Brg 与 CD4 沉默子相互作用，但不与 CD8 增强子 III 或 IV 相互作用。Chi等（2002）指出，胸腺发育过程中CD4和CD8表达的变化与成熟T细胞中CD4/CD8辅助受体表达的变化无关，相对正常。作者得出结论，BRG 是 CD8 表达的主要调节因子。他们认为染色质重塑依赖于 HMG 结构域特有的 DNA 弯曲活性，并且 BAF 复合物中存在其他 DNA/染色质结合结构域。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 棺材-虹膜综合症 5

SMARCE1，TYR73CYS

一名日本患者（受试者 24）患有 Coffin-Siris 综合征 5（CSS5；616938），Tsurusaki et al.（2012）在SMARCE1基因的第218位核苷酸处检测到杂合的A到G转变，导致密码子73（Y73C）处的tyr到cys取代。该突变是从头发生的，在 dbSNP（build 132）、1000 基因组计划或 NHLBI 外显子组测序计划数据库中的 368 个日本对照中均未观察到该突变。没有对该变体进行功能研究。

.0002 脑膜瘤，家族性，易感性

SMARCE1、ARG239TER

Smith等人（2013）在一对患有透明细胞脊膜瘤的母女（607174）中，在SMARCE1基因的外显子9中发现了一个杂合的c.715C-T转换，导致arg239-to-ter（R239X）取代，预计会导致无义介导的 mRNA 衰减。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在几个大型对照外显子组数据库中并未发现。

.0003 脑膜瘤，家族性，易感性

SMARCE1、IVS5DS、TC、+2

Smith等人（2013）在一对怀孕期间患上透明细胞脊髓脑膜瘤（607174）的母女中，在SMARCE1基因的外显子5（c.237+2T-C）中发现了一个杂合的T-to-C转换。，导致 2 个异常转录本：插入内含子 5 的前 18 个碱基，在 3 个密码子后引入一个框内提前终止密码子，预计会导致无义介导的衰变（Lys79_Val80insTer），以及一个不太丰富的转录本，其中包含外显子 5（Ala53_Lys79del）的框内删除。外显子 5 的跳过预计会去除高迁移率基团（HMG）结构域的起始位置。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在几个大型对照外显子组数据库中并未发现。免疫组织化学研究表明肿瘤组织中不存在 SMARCE1 蛋白。

.0004 脑膜瘤，家族性，易感性

SMARCE1、TRP104TER

在一名患有 2 个透明细胞脊髓脑膜瘤的 26 岁男性中（607174），Smith 等人（2013）在 SMARCE1 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 c.311G-A 转变，导致 trp104 到 -三（W104X）替代。在几个大型对照数据库中未发现该突变。其中一个肿瘤显示 SMARCE1 杂合性丢失。

.0005 脑膜瘤，家族性，易感性

SMARCE1，1-BP INS，572C

在一名怀孕期间出现枕骨大孔透明细胞脊髓脑膜瘤（607174）的 17 岁女孩中，Smith 等人（2013）在 8 号外显子中发现了一个杂合 1-bp 插入（c.572insC）。 SMARCE1 基因，导致移码和提前终止（Thr191ThrfsTer14）。肿瘤并未显示 SMARCE1 杂合性丢失，但免疫组织化学研究显示 SMARCE1 蛋白缺失。患者未受影响的父亲也携带该突变，在几个大型对照数据库中未发现该突变。

.0006 棺材-虹膜综合症 5

SMARCE1、TYR73SER

一名 3 岁女孩（患者 K2442），患有 Coffin-Siris 综合征 5（CSS5；616938），Wieczorek et al.（2013）在SMARCE1基因的外显子5中鉴定出一个从头杂合的c.218A-C颠换（c.218A-C, NM_003079.4），导致tyr73到ser（Y73S））在 HMG 框结构域中高度保守的残基处进行取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（build 135）数据库或 105 个内部对照中不存在。同一密码子的不同突变（Y73C；603111.0001）已在另一名 CSS5 患者中报告。没有对该变体进行功能研究。该患者是 46 名临床诊断为 CSS 且接受测序的患者之一。