二甲基精氨酸二甲氨基水解酶1；DDAH1

HGNC 批准基因符号：DDAH1
细胞遗传学定位：1p22.3 基因组坐标（GRCh38）：1:85,318,485-85,578,200（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

二甲基精氨酸二甲氨基水解酶（DDAH；EC 3.5.3.18）调节细胞甲基精氨酸浓度，进而抑制一氧化氮合酶（见 163729）活性。另见DDAHII（604744）。Leiper等人（1999）利用人肾poly（A）+ RNA，通过RT-PCR和5-prime/3-prime RACE分离出编码DDAHI的cDNA。DDAHI cDNA 编码 285 个氨基酸的蛋白质，与人 DDAHII 蛋白有 62% 同一性，与大鼠 DdahI 蛋白有 95% 同一性。Northern 印迹分析发现 4.4 kb DDAHI mRNA 在大脑、肾脏、胰腺和肝脏中的含量最高。

Tran et al.（2000）通过RNA斑点印迹分析确定DDAH1在也表达一氧化氮合酶神经亚型（NOS1；NOS1；163731），而 DDAH2 表达在血管化程度较高的组织和免疫组织中占主导地位。

▼ 基因功能

Millatt等人（2003）在成年雄性大鼠中暴露于常氧或缺氧（10%氧气）1周后，检查了肺组织中内源性NOS抑制剂不对称二甲基精氨酸（ADMA）和ADMA代谢酶DDAH1。蛋白质印迹分析显示，缺氧大鼠肺部内皮 NOS 增加 1.9 倍，DDAH1 减少 37%。低氧组肺DDAH酶活性和NO含量均显着降低（分别降低37%和22%），但肺ADMA浓度较常氧组升高2.3倍。Millatt等（2003）得出结论，DDAH1的减少和ADMA浓度的增加可能通过竞争性抑制肺NOS酶而导致肺动脉高压。

▼ 基因结构

Tran et al.（2000）确定DDAH1基因含有6个外显子，转录起始位点位于开放解读码组的322 bp 5-prime处。

▼ 测绘

Tran et al.（2000）通过放射杂交和FISH分析将DDAH1基因定位到染色体1p22。

▼ 动物模型

Dayoub et al.（2003）表明小鼠内皮细胞中人DDAH1的过度表达诱导NOS活性和NO产生增加2倍。在 DDAH1 转基因小鼠中，组织 NOS 活性和尿氮氧化物大约增加 2 倍，而血浆 ADMA 减少 2 倍。转基因小鼠的收缩压比野生型对照低13 mm Hg（p小于0.05）。NO 产生的增加导致全身血管阻力和心肌收缩力下降。Dayoub et al.（2003）得出结论，DDAH1 过表达会增加体外和体内 NOS 活性。

Leiper等（2007）发现Ddah1纯合缺失小鼠在子宫内是致命的，并且Ddah1+/-小鼠表现出正常的繁殖和发育，死后没有表现出明显的表型异常。Ddah1 +/- 小鼠中的血浆和组织 ADMA 水平增加，并且来自 Ddah1 +/- 小鼠的培养原代肺动脉内皮细胞比来自 Ddah1 +/+ 小鼠的细胞产生显着更多的 ADMA 和更少的一氧化氮。Ddah1+/-小鼠在肺和全身脉管系统中表现出一致的内皮功能障碍模式，伴有全身血管阻力增加以及全身血压和肺血压升高。Leiper等人（2007）得出结论，DDAH1功能丧失会导致ADMA浓度增加，从而破坏血管一氧化氮信号传导并导致内皮功能障碍。