FYN 结合蛋白 1; FYB1

FYN结合蛋白; FYB
粘附和脱粒转换因子蛋白; ADAP
SLAP130
p120/130

HGNC 批准的基因符号：FYB1

细胞遗传学定位：5p13.1 基因组坐标（GRCh38）：5:39,105,252-39,274,528（来自 NCBI）

▼ 说明

FYB 基因编码粘附和脱颗粒转换因子蛋白（ADAP），这是一种细胞质转换因子蛋白，由血小板、T 细胞、自然细胞、骨髓细胞和树突状细胞表达，参与细胞运动、增殖、激活，以及细胞因子的产生（Levin 等人的总结，2015）。

▼ 克隆与表达

T细胞受体信号传导涉及src蛋白酪氨酸激酶LCK（153390）和FYN（137025）的激活，导致包括SLP76（LCP2；601603）。Da Silva 等人（1993）鉴定了 FYB（他们称之为 p120/130），这是一个与 FYN 的 SH2 结构域相关的 120-和 130-kD 蛋白质双联体。T 细胞受体连接导致 FYB 酪氨酸磷酸化增加。Da Silva 等人（1997）表明，120-kD 和 130-kD 双联体由 FYB 的 2 个相关亚型组成。在 FYN 突变小鼠的 T 细胞中，FYB 的磷酸化减少，但并未消除，da Silva 等人（1997）表明 FYB 可以被另一种激酶磷酸化。da Silva 等人（1997）通过使用 FYB 抗体筛选 Jurkat T 细胞系表达文库，鉴定出了 FYB cDNA。Northern 印迹分析显示 4.5 kb FYB mRNA 仅在骨髓细胞和 T 细胞中表达。FYB 在哺乳动物细胞中的表达产生了一种在 SDS-PAGE 上以 120 kD 迁移的蛋白质。da Silva et al.（1997）通过Western blotting表明FYB与FYN以及哺乳动物细胞裂解物中的SLP76发生共免疫沉淀。他们得出结论，FYB 是 T 细胞中 FYN 和 SLP76 信号级联的组成部分。

Musci 等人（1997）克隆了编码 SLAP130 的 cDNA，SLAP130 是一种与 SLP76 相关的 130-kD 磷蛋白。Da Silva et al.（1997）指出SLAP130除了2个保守氨基酸取代和1个非保守氨基酸取代外与FYB相同。Musci et al.（1997）将SLAP130的计算质量（86 kD）与SDS-PAGE观察到的质量（130 kD）之间的差异归因于后修饰或带电氨基酸的丰度。

Da Silva et al.（1997）使用人类FYB cDNA克隆了小鼠同源物。预测的 783 个氨基酸的人 FYB 蛋白序列与小鼠 FYB 蛋白序列有 77% 的同一性。

▼ 基因功能

Geng等（2001）通过免疫印迹分析表明FCER1A（147140）聚集诱导大鼠嗜碱性白血病肥大细胞中FYB酪氨酸快速磷酸化并释放β己糖胺酶（见606873）。共聚焦显微镜证明FYB与肌动蛋白共定位（见ACTA1；102610）在膜褶边。FYB过表达增强肥大细胞对纤连蛋白的粘附（FN1; 135600）和SH3结构域介导的β己糖胺酶的释放，意味着组胺的释放也增加。肥大细胞粘附对 FYB 磷酸化没有影响，但增强了 β 己糖胺酶的释放。

Medeiros 等人（2007）提出了 ADAP 在调节 T 细胞受体（TCR）介导的转录因子 NF-kappa-B 激活方面的先前未被认识的功能的证据（参见 164011）。用 CD3（见 186740）和 CD28（186760）抗体刺激 ADAP 缺陷型 T 细胞，导致 NF-kappa-B 核转位受损、DNA 结合减少、I-kappa- 降解延迟和磷酸化降低B（见164008）。在没有 ADAP 的情况下，TCR 刺激的 CARMA1（607210）-BCL10（603517）-MALT1（604860）复合物的组装会受到严重损害。Medeiros et al.（2007）进一步确定了 ADAP 的一个区域，该区域是与 CARMA1 转换因子和 NF-κ-B 激活相关所必需的，但不是 ADAP 依赖性粘附调节所必需的。

▼ 分子遗传学

来自伊拉克北部的高度近亲亲属的 3 名成员患有常染色体隐性血小板减少症（THC3；273900），Hamamy et al.（2014）在FYB基因（602731.0001）中发现了一个纯合移码突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Levin等人（2015）在来自阿拉伯大家族的5名THC3患者中发现了FYB基因的纯合截短突变（602731.0002）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变与家庭中的疾病分离。1 名患者的骨髓抽吸物显示，与对照组相比，成熟的多叶巨核细胞数量减少，并且核过度分叶的巨核细胞数量增加，表明巨核细胞成熟异常。与对照组相比，添加凝血酶后，患者血小板的伪足形成减少，并且纤维蛋白纤维之间存在截留的血小板。流式细胞术研究表明，ADP 刺激后，患者成纤维细胞 P-选择素（173610）和 PAC1 的基础表达增加，激活标记物的增量减少。Levin et al.（2015）指出ADAP对于血小板活化很重要，ADAP敲除小鼠出现中度血小板减少症。

▼ 动物模型

Griffiths et al.（2001）和Peterson et al.（2001）利用基因打靶策略分别产生了成熟T淋巴细胞中缺乏Fyb表达的小鼠。尽管这些小鼠的淋巴细胞发育正常，但脾脏 CD4（186940）阳性和 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞数量减少，表明 Fyb 可能是外周 T 细胞稳态所必需的。在 Fyb 缺陷细胞中，对佛波酯的 T 细胞增殖反应正常，但对抗 CD3E（186830）（无论有或没有抗 CD28（186760））的反应均减少，细胞因子的产生和激活标记物上调也是如此。这些结果表明 Fyb 作为 T 细胞激活的正调节因子。Fyb缺陷小鼠体内针对T依赖性抗原的抗体产生也减少。尽管下游信号通路和抗原受体聚类正常，但整联蛋白LFA1（参见153370和600065）的聚类异常。流室分析表明，抗 CD3E 刺激而非佛波酯刺激的 Fyb 缺陷 T 细胞在粘附小鼠 Icam1（147840）、人 ICAM2（146630）以及整联蛋白介导的其他底物方面存在缺陷，尽管整联蛋白的表达没有减少。Peterson等人（2001）利用共聚焦显微镜发现，Fyb缺陷的T细胞具有正常的肌动蛋白簇，但LFA1没有极化，而野生型T细胞中LFA1的簇明显增加。Griffiths et al.（2001）得出结论，T细胞受体诱导的整联蛋白激活中的粘附缺陷是由于T细胞受体和整联蛋白之间的“由内而外”信号传导受阻所致。Peterson et al.（2001）和Griffiths et al.（2001）提出，基于Geng et al.（2001）的这些发现和研究，FYB 与血管活性介质释放有关，FYB 被重新命名为“粘附和粘附”。脱颗粒转换因子蛋白，或 ADAP。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 血小板减少症 3

FYB1、2-BP DEL、NT1385

来自伊拉克北部的高度近亲亲属的 3 名成员患有常染色体隐性遗传性血小板减少症-3（THC3；273900），Hamamy et al.（2014）在FYB基因中发现了一个纯合的2-bp缺失（c.1385_1386del, NM_001465.3），导致移码和提前终止（Tyr462Ter）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该突变根据 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划数据库以及本地数据库进行筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 血小板减少症 3

FYB1、TRP131TER

5 名来自阿拉伯近亲大家族的常染色体隐性遗传性血小板减少症-3（THC3；273900），Levin et al.（2015）在FYB基因中发现了一个纯合的c.393G-A转换（c.393G-A, NM_001465），导致trp131到ter（W131X）的取代。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 132）或 ExAC 数据库或内部 dbSNP 数据库中未发现。没有对该变体进行功能研究。