线粒体复合体 III 缺陷，核 2 型；MC3DN2

线粒体复合物 III 缺陷核型 2（MC3DN2）是由染色体 17p12 上核编码的 TTC19 基因（613814）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

核型 2 型线粒体复合物 III 缺乏症是一种常染色体隐性遗传的严重神经退行性疾病，通常出现在儿童期，但也可能出现较晚，甚至在成年期。受影响的个体有运动障碍，伴有共济失调、失用症、肌张力障碍和构音障碍，与整个大脑的坏死性病变有关。大多数患者还患有认知障碍和轴突神经病变，并在以后的生活中变得严重残疾（Ghezzi 等人总结，2011）。该疾病在临床上可能表现为脊髓小脑性共济失调或 Leigh 综合征，或伴有精神障碍（Morino et al., 2014；阿特瓦尔，2014；诺盖拉等，2013）。

关于线粒体复合物III缺陷的遗传异质性的讨论，参见MC3DN1（124000）。

▼ 临床特征

Ghezzi等人（2011）报告了4名意大利患者线粒体复合物III缺乏症。来自意大利东北部的两名成年同胞在童年时期就患有缓慢进展的神经退行性疾病。妹妹 5 岁时出现轻度智力障碍和共济失调步态。这些症状持续了几年，她出现了连脉运动减退、眼球震颤、复视、吞咽困难和发声困难。肌电图显示，她还出现了轴突运动变性。24 岁时，她因震颤、辨距困难、构音障碍、反射亢进和足底伸肌反应而只能坐在轮椅上。脑部 MRI 显示尾状核、橄榄核、黑质和壳核出现进行性坏死病变。她还患有脑萎缩和严重的小脑萎缩。磁共振波谱（MRS）显示壳核中有一个乳酸峰。她 26 岁的弟弟在 10 岁时出现步态共济失调和学习成绩不佳。他的病程迅速下坡，其特征是进行性肢体不协调、构音障碍、发声困难、听力丧失、眼球震颤、肌张力障碍和严重的认知退化。他卧床不起，处于不稳定的昏迷状态。来自同一地区的第三名无关女性也有类似的神经退行性疾病病程，5 岁时出现共济失调和认知障碍；她最终卧床不起，处于不稳定的昏迷状态。脑部 MRI 显示脑干、小脑和脑脚出现进行性坏死病变。她患有小脑萎缩和严重的运动神经轴突变性。第四名来自意大利南部的患者在 42 岁时精神运动发育正常，随后出现亚急性、快速进行性神经功能衰竭，最终于 45 岁时死亡。特征包括肌束颤动、失用症、构音障碍、运动迟缓、肌张力障碍、截瘫和行为改变等无力。 。他还患有周围运动神经的轴突变性。脑部 MRI 显示右侧尾状核和壳核弥漫性皮质萎缩和坏死病变。脑 MRS 显示乳酸峰值增加。在所有患者中，肌肉活检显示明显的孤立性复合物 III 缺乏和整体线粒体呼吸活动受损。肌肉组织和/或成纤维细胞中的 TTC19 mRNA 或蛋白质也减少。

Nogueira 等人（2013）报道了 4 名葡萄牙同胞，其父母可能有亲属关系，患有与显着精神特征相关的复杂神经退行性疾病。发病年龄在 12 岁至 34 岁之间，但每位患者的病程都在不断进展，导致 2 名年龄在 30 岁至 49 岁之间的患者死亡。所有人都出现了精神症状，例如强迫性说谎、强迫性行为、攻击性、回避性和幻觉；1 名患者发病时还出现步态共济失调。所有患者均出现步态共济失调、构音障碍、辨距困难和肌肉无力，与小脑疾病一致，以及病程后期出现锥体征和痉挛性截瘫。部分患者有锥体外系体征。精神症状发展为重度抑郁症、精神病和极差的社交互动。脑 MRI 显示橄榄脑桥小脑萎缩，T2 加权成像显示壳核、尾状核和脑干信号异常。后期出现皮质脑萎缩。两名患者有轴突神经病的电生理学证据。所有患者的肌肉活检显示线粒体复合物III活性显着降低至对照值的33%左右，1名患者的肌肉活检显示线粒体DNA拷贝数减少（约对照值的45%）。皮肤成纤维细胞显示 ATP 生成正常，但活性氧（ROS）水平升高。

Atwal（2014）报道了一名患有 MC3DN2 的 4 岁西班牙裔男孩，他在 7-8 个月大时出现整体发育迟缓，随后在 13 个月大时出现语言退化。脑 MRI 显示壳核、尾状核和脑干存在 T2 加权信号，与 Leigh 综合征的诊断一致。肌肉活检显示线粒体呼吸链复合物I+III（79%）、II（52%）、II+III（36%）和IV（46%）活性降低。

Morino等（2014）报道了一名37岁的日本女性，其近亲父母所生，临床表现为成人发病的脊髓小脑共济失调。患者首次出现构音障碍是在 31 岁时。随后，她出现反射亢进、共济失调步态、躯干共济失调、水平眼球震颤和智力障碍，并于34岁时开始使用轮椅。她还患有高弓足。33 岁时，脑 MRI 显示小脑萎缩，下橄榄核 T2 加权高信号。35 岁时血乳酸正常，但 37 岁时升高，表明线粒体功能障碍。Morino et al.（2014）指出，与其他报道的患者相比，该患者的表型较轻微。

▼ 遗传

Ghezzi et al.（2011）报道的MC3DN2在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ghezzi et al.（2011）在来自意大利东北部的两名患有线粒体复合物III缺陷的同胞中发现了TTC19基因（613814.0001）的纯合截短突变。来自同一地区的第三名无关患者具有相似的病程和相同的突变。单倍型分析表明存在创始人效应。另一名来自意大利南部的男子的TTC19基因存在不同的纯合截短突变（613814.0002）。对患者组织的免疫荧光研究表明线粒体复合物 III 的组装存在缺陷。

Nogueira等人（2013）在4名患有进行性常染色体隐性小脑性共济失调和严重精神症状并伴有肌肉中线粒体复合物III活性降低的葡萄牙同胞中，发现了TTC19基因的纯合截短突变（613814.0003）。

Atwal（2014）在一名患有 MC3DN2 且表现为 Leigh 综合征的 4 岁西班牙裔男孩中鉴定出 TTC19 基因中 2 个截短突变（613814.0004 和 613814.0005）的复合杂合性。该突变是在向 Leigh 综合征诊断小组提交患者 DNA 后发现的。

Morino 等（2014）在一名 37 岁的日本近亲结婚女性中发现了 TTC19 基因的纯合性截短突变（613814.0006），成年后发病的 MC3DN2 临床表现为脊髓小脑性共济失调（SCA）。该突变是通过外显子组测序发现的。