甲状腺癌，非髓样，1；NMTC1
甲状腺乳头状癌; PACT; PTC; TPC
家族性非髓样甲状腺癌，乳头状
甲状腺非髓样癌，乳头状
有证据表明甲状腺转录因子-1 基因（TITF1）（也称为 NK2 同源基因）的杂合突变导致对非髓性甲状腺癌-1（NMTC1）的易感性。 1（NKX2-1；600635），染色体 14q13。
▼ 说明
甲状腺非髓样癌（NMTC）包括滤泡细胞来源的甲状腺癌，占所有甲状腺癌病例的 95% 以上。其余癌症起源于滤泡旁细胞（甲状腺髓样癌，MTC；155240）。NMTC分为4组：乳头状、滤泡状（188470）、Hurthle细胞（607464）和间变性。大约 5% 的 NMTC 是遗传性的，作为家族性癌症综合征的一个组成部分发生（例如，家族性腺瘤性息肉病，175100；卡尼复合体，160980）或作为主要特征（家族性 NMTC 或 FNMTC）。甲状腺乳头状癌（PTC）是FNMTC最常见的组织学亚型，约占病例的85%（Vriens et al., 2009总结）。
PTC 的特点是独特的核改变，包括假包涵体、凹槽和染色质清除。小于1厘米的PTC被称为乳头状微小癌。尸检时，高达 35% 的个体发现了这些肿瘤，这表明它们可能极其常见，但在临床上很少相关。PTC 也可以是多灶性的，但通常生长缓慢，并有扩散到淋巴结的趋势，通常预后良好（Bonora 等人总结，2010）。
非髓样甲状腺癌易感性的遗传异质性
其他易患非髓样甲状腺癌的因素包括由 SRGAP1 基因突变引起的 NMTC2（188470）（606523）；NMTC3（606240），对应到染色体2q21；NMTC4（616534），由FOXE1基因（602617）突变引起；NMTC5（616535），由HABP2基因（603924）突变引起。
伴有或不伴有细胞嗜氧症的家族性非髓样甲状腺癌的易感位点（TCO；603386）已对应到染色体19p。
▼ 临床特征
NMTC1
Ngan等人（2009）在20名无关的多结节性甲状腺肿（MNG）/甲状腺乳头状癌（PTC）患者中鉴定出4名患者的TITF1基因有ala339-to val（A339V）突变（600635.0012）。4名携带A339V突变的患者中，2名女性的一级亲属也携带该突变；所有这些亲属在诊断 PTC 之前都有 MNG 病史。携带这种突变的家庭成员之一患上了转移性结肠癌。一名患者在 26 岁时患上 MNG；37 岁时，她注意到甲状腺肿逐渐增大，并被发现患有 II 期疾病。第二位携带这种突变的患者在 21 岁时被诊断出患有良性 MNG，并接受了右半甲状腺切除术。48 岁时，她出现左侧甲状腺肿胀，表现为滤泡病变，需要进行甲状腺全切除术。发现了一个 1.2 厘米的 PTC。家系2的指示病例34岁时出现良性MNG，46岁时出现PTC。肿瘤含有BRAF V600E突变（164757.0001）。患者母亲20多岁时被诊断为MNG，30多岁时被诊断为PTC；71岁时，她被诊断出患有结直肠癌。
家族性甲状腺非髓样癌
Lote 等人（1980）在健康、未受辐射的受试者中鉴定出 2 个家族有 7 例和 4 例乳头状癌病例。他们都在挪威北部的两个小渔村之一长大。家族性病例的平均诊断年龄（37.6岁）较同一地区散发病例（52.8岁）要早。排除多发性内分泌腺瘤病、加德纳综合征（175100）和肾母细胞瘤（见138800）。
Phade 等人（1981）描述了 3 名受影响的兄弟姐妹，他们的父母都是正常的，他们在 12 岁、7 岁和 20 岁时发现了癌症。作者发现了另一份关于不伴有结肠息肉病的家族性乳头状癌的报告，发现时父女分别为 40 岁和 12 岁（Lacour 等，1973）。发病年龄年轻和频繁的双侧受累是遗传性癌症的特征。
Stoffer等人（1985，1986）提出了存在家族性甲状腺乳头状癌的证据，可能是常染色体显性遗传。家族性 PACT 患者的 4 名父母患有结肠癌，其他 5 名家庭成员死于未进一步定义的腹内恶性肿瘤。Perkel等人（1988）提出的证据表明放射诱发的甲状腺肿瘤存在家族易感因素。
Grossman等人（1995）确定了13个家庭的30人患有家族性非髓样甲状腺癌，他们将其缩写为FNMTC。在他们亲自治疗的 14 名受影响个体中，13 名患有多灶性肿瘤，其中 6 名是双侧肿瘤。淋巴结转移发生率为57%，局部浸润发生率为57%。随访期间7例患者复发。14 名患者中有 13 名的组织学诊断为甲状腺乳头状癌；1 名患者为 Hurthle 细胞癌。
Takami 等人（1996）在日本确定了 34 个家庭，其中 72 人患有非髓样甲状腺癌：17 名男性和 55 名女性。64 名患者的病理诊断为乳头状癌，6 名患者为滤泡性癌，2 名患者为未分化癌。根据他们的研究结果，他们得出结论，家族性非髓样甲状腺癌比散发性非髓样甲状腺癌更具侵袭性。
Canzian等人（1998）注意到Lote等人（1980）和Burgess等人（1997）报道了多例非髓性甲状腺癌的家庭。FNMTC 可能占所有甲状腺肿瘤的 3% 至 7%。与散发病例相比，肿瘤通常是多灶性的，复发更频繁，并且发病年龄更早。这些特征在家族性腺瘤性息肉病相关甲状腺癌中得到了很好的体现，此外，人们还发现甲状腺癌是一种独特的形态学实体，而不是以前认为的乳头状癌（Harach et al., 1994） 。
▼ 临床管理
血管内皮生长因子（VEGF；192240）是一种有效的内皮细胞增殖刺激剂，与甲状腺癌的肿瘤生长有关。Klein等（2001）利用VEGF免疫组织化学染色评分，将19例甲状腺乳头状癌的VEGF表达水平与转移扩散相关联。所有癌症的平均得分+/-标准差为5.74+/-2.59。转移性乳头状癌的平均评分为 8.25 +/- 1.13，而非转移性乳头状癌的平均评分为 3.91 +/- 1.5（P 小于 0.001）。通过判别分析，他们发现阈值为 6.0，敏感性为 100%，特异性为 87.5%。作者得出结论，VEGF 免疫染色评分是分化型甲状腺癌转移扩散的有用标记。他们建议，6 或更高的值应被视为转移威胁的高风险，促使医生对患者进行严格的随访。
Baudin等（2003）研究了血清甲状腺球蛋白（TG；TG；188450）甲状腺激素停药后的水平，在 256 名连续分化型甲状腺癌患者的前 6 至 12 个月的随访期间进行测量。他们证实，（131）I-全身扫描（TBS）对于甲状腺癌患者的随访兴趣有限。他们的结论是，随访应依赖于血清TG水平和预后参数；然而，初始血清 TG 可能由具有不同意义的甲状腺组织产生，连续 2 次测定时的升高表明疾病进展，而降低则与治疗的后期效果有关。最好的阳性预测值是通过血清TG水平的斜率获得的。
血清 TG 检测有时不能令人满意地监测甲状腺癌，因为抗 TG 抗体引起的干扰可能会降低甲状腺激素治疗期间检测的敏感性。Savagner et al.（2002）开发了一种基于TG mRNA扩增的实时定量RT-PCR的补充方法。使用两对不同的引物来测定 TG mRNA 选择性剪接变体之一的频率。该变异在 40 名患者中的频率与 30 名对照者中的频率一样高，约占总 TG mRNA 的 33%。使用适当的引物，作者观察到对照中的 TG mRNA 值根据甲状腺组织的体积和 TSH 浓度而变化。TG mRNA 值允许将正截止点定义为 1 pg/μg 总 RNA。在接受甲状腺癌治疗的患者组中测试了这个截止点，与通过血清 TG 测定获得的结果相比，产生的假阴性结果更少。
Wagner et al.（2005）测试了术前RT-PCR对TG和TSHR mRNA检测甲状腺癌的敏感性。TSHR 和 TG mRNA 转录本通过 RT-PCR 检测进行检测，之前确定该检测对癌细胞具有特异性。TSHR 和 TG mRNA RT-PCR 结果之间具有 100% 的一致性。作者得出的结论是，通过 RT-PCR 对循环甲状腺癌细胞进行 TSHR/TG mRNA 分子检测，可以补充细针抽吸细胞学术前区分良性和恶性甲状腺疾病的作用，并且它们的组合使用可以节省不必要的手术。Wagner et al.（2005）认为这种方法有望检测滤泡癌，而细针抽吸细胞学检查经常会漏掉这一点。
Carlomagno 等人（2002）表明，称为 PP1 的吡唑并嘧啶是 RET 激酶的有效抑制剂。Carlomagno et al.（2003）表明，另一种同类化合物PP2能以IC50（抑制浓度-50；抑制浓度）阻断分离的RET激酶和RET/PTC1癌蛋白的酶活性。将细胞培养物中的活性降低 50% 所需的药物量）在纳摩尔范围内。PP2 阻断 RET/PTC1 癌蛋白的体内磷酸化和信号传导。PP2 阻止 RET/PTC1 转化的 NIH 3T3 成纤维细胞以及 TPC1 和 FB2（两种携带自发 RET/PTC1 重排的人乳头状甲状腺癌细胞系）的血清依赖性生长。I型胶原蛋白（见120150）凝胶的生长有效地反映了恶性细胞的侵袭性生长。PP2 阻断 TPC1 细胞对 I 型胶原基质的侵袭。作者得出结论，吡唑并嘧啶有望治疗维持 RET 致癌激活的人类癌症。
Fortunati 等人（2004）评估了丙戊酸（一种据报道可抑制组蛋白脱乙酰酶的有效抗惊厥药）对培养的甲状腺癌细胞的作用。NPA（乳头状或低分化）和ARO（间变）细胞用增加的丙戊酸浓度进行处理。碘化钠同向转运体（NIS；NIS；601843）以及治疗前后的碘125摄取情况进行了评估。丙戊酸诱导 NPA 细胞中的 NIS 基因表达、NIS 膜定位和碘化物积累，并且在治疗范围内的临床安全剂量下有效。在ARO细胞中，仅观察到NIS mRNA的诱导，并且随后没有观察到碘吸收的任何变化。作者得出结论，丙戊酸可有效恢复 NPA 细胞积累碘化物的能力。
▼ 细胞遗传学
甲状腺乳头状癌中的致癌重排
Pierotti等（1996）指出约35%的甲状腺乳头状癌病例中发现RET基因的致癌重排；大约 15% 的病例涉及 NTRK1 基因重排。RET 和 NTRK1 基因编码具有酪氨酸激酶活性的膜受体样蛋白。它们的表达受到严格调控并仅限于神经嵴衍生细胞的亚群。致癌重排导致 N 末端结构域的缺失以及受体基因的剩余酪氨酸激酶结构域与不同不相关基因（称为激活基因）的 5 引物末端的融合。由于所有激活基因都普遍表达并且还包含二聚化结构域，因此每次 RET 和 NTRK1 重排都会在发生重排的甲状腺细胞中产生嵌合 mRNA 和蛋白质。此外，融合产物表达内在的和组成型的酪氨酸激酶活性。
在对 329 个甲状腺病变进行细胞遗传学分析后，Frau 等人（2008）发现 9 个结节的 17 三体性是唯一的染色体改变。所有 9 例均为非侵入性，表现出滤泡生长模式，并显示结节内局灶性 PTC 特异性核变化。Frau et al.（2008）得出的结论是，孤立的 17 三体性与滤泡型甲状腺结节的局灶性乳头状癌变化相关，并且可能是这种特征不清的甲状腺病变子集的标志物。
滤泡性甲状腺癌的致癌重排
Kroll等（2000）证明t（2;3）（q13;p25）易位涉及PAX8（167415）和PPARG（601487）基因的融合，是人类甲状腺滤泡癌中常见的事件。Dwight et al.（2003）通过RT-PCR、FISH和/或Western分析在34例滤泡性甲状腺癌中的10例（29%）和20例非典型滤泡性甲状腺癌中的1例（5%）中检测到PAX8/PPAR-γ重排腺瘤，但在所研究的 20 例滤泡性甲状腺腺瘤或 13 例甲状腺未分化癌中均未发现。此外，87 个甲状腺肿瘤中有 7 个仅表现出 PPAR-γ 的参与。作者得出结论，PAX8/PPAR-γ 频繁出现在滤泡性甲状腺癌中，并且这种重排的存在可能高度提示恶性肿瘤。
RET融合基因
嵌合基因PTC1的情况下，RET与H4基因（CCDC6；CCDC6）融合；601985），与RET一样，位于染色体10上，并通过染色体内重排与RET融合。嵌合基因PTC3是RET与ELE1基因（NCOA4；NCOA4）结构重排的结果。10号染色体上的PRKAR1A基因（188830）通过RET与17号染色体上的PRKAR1A基因（188830）融合产生嵌合基因PTC2。
Corvi et al.（2000）在染色体8p22-p21上发现了涉及RET酪氨酸激酶结构域和PCM1（600299）的5-prime部分的重排。使用针对 PCM1 C 末端部分的特异性抗体进行的免疫组织化学显示，与正常甲状腺相比，甲状腺乳头状肿瘤组织中的蛋白质水平急剧下降，且其亚细胞定位发生了改变。
Klugbauer等人（1998）通过对切尔诺贝利核电站灾难后暴露于放射性尘埃的2名患者的PTC进行RT-PCR筛查，然后进行5-prime RACE，鉴定出一种新的RET重排，PTC5，涉及RET酪氨酸的融合RFG5 激酶结构域（GOLGA5; 606918）位于染色体 14q 上。
Klugbauer 和 Rabes（1999）鉴定了 2 种新的 RET 重排类型，他们将其命名为 PTC6 和 PTC7。在PTC6中，RET融合到转录中间因子-1-α（TIF1A；603406）在染色体7q32-q34上，在PTC7中，RET融合到TIF1-γ的C端部分（TIF1G; 605769）在染色体 1p13 上。
Herrmann 等人（1991）在细胞遗传学分析中发现 26 例乳头状甲状腺癌和 5 例滤泡性甲状腺癌中的 9 例存在克隆异常。前一组的异常包括Y染色体缺失、多了一个染色体5、或染色体10倒位，inv（10）（q11.2q21.2）。他们使用针对染色体 1、3、10、16 和 17 的 DNA 探针，对 12 种乳头状癌进行了 RFLP 分析。对于对应到染色体 10 的位点，未观察到杂合性丢失（LOH）。Jenkins 等人（1990）同样发现了 inv（10）（q11.2q21），其中 RET 和另一个未知功能序列 D10S170（H4;; 601985），位于。Pierotti等（1992）在18例甲状腺乳头状癌中发现了5例具有相同的异常。他们报告了其中 4 个肿瘤的细胞遗传学和分子特征，并证明细胞遗传学倒置为 D10S170/RET 融合提供了结构基础，从而导致嵌合转化序列的生成，他们将其称为 RET/PTC。Santoro等人（1992）在177例乳头状癌中的33例（19%）中发现了RET癌基因的激活形式，而在109例其他组织型的甲状腺肿瘤中则没有发现RET癌基因的激活形式。
Bongarzone等人（1994）对52例甲状腺乳头状癌患者的肿瘤进行了检查，发现10例RET与D10S170位点（也称为H4）融合导致产生RET/PTC1癌基因，2例与编码蛋白激酶A调节子单元RI-α的基因（PRKAR1A；188830），还有6例新发现的基因ELE1（601984）位于第10号染色体上，并导致RET/PTC3癌基因的形成。RET/PTC3杂合基因在所有6例中均表达，并且与癌蛋白的2种组成型磷酸化亚型（p75和p80）的合成相关。RET 和 ELE1 的染色体 10 定位以及在所有情况下检测到与产生致癌重排的序列相反的序列，强烈表明 RET/PTC3 的形成是染色体 10 染色体内倒位的结果。在散发性和辐射相关的切尔诺贝利后乳头状甲状腺癌中都观察到了混合癌基因。
Bongarzone等人（1997）检查了2个不同起源的乳头状癌中6个散发性肿瘤和3个切尔诺贝利后肿瘤中含有ELE1/RET断点的基因组区域。值得注意的是，在所有散发性肿瘤和1个切尔诺贝利后肿瘤中，ELE1/RET重组与2个重排基因之间的短同源序列（3至7bp）相对应。此外，他们还观察到切尔诺贝利后断点在位于 Alu 元素内或两个位置接近的元素之间的 ELE1 断裂簇区域（bcr）中的有趣分布，并且始终位于富含 AT 的区域。
NTRK1融合基因
在约15%的甲状腺乳头状癌病例中，NTRK1原癌基因（191315）通过与染色体1q上的邻近基因TPM3（191030）和TPR（189940）以及染色体3上的TFG（602498）融合而被激活。
AKAP9/BRAF融合基因
Ciampi et al.（2005）报道了AKAP9（600409）-BRAF（164757）融合，该融合优先发现于短潜伏期后发生的放射诱导乳头状癌中，而该组中不存在BRAF点突变。Ciampi et al.（2005）得出的结论是，在甲状腺癌中，辐射主要通过染色体同心倒位激活 MAPK 通路的组成部分，而在散发性疾病中，沿同一通路的效应子主要通过点突变激活。
▼ 异质性
Lesueur等人（1999）对通过NMTC国际联盟收集的56个信息亲属进行了连锁分析。使用参数和非参数方法进行连锁分析，排除了 MNG1、TCO 和 RET 作为 NMTC 易感性的主要基因，并证明该性状具有遗传异质性。
▼ 测绘
在对 192 名冰岛甲状腺癌患者和 37,196 名对照者进行的全基因组关联研究中，Gudmundsson 等人（2009）分别鉴定了与染色体 9q22.33 和 14q13.3 上的 SNP 的关联。研究结果在 2 个欧洲血统队列中得到了重复（分别为 342 例和 90 例甲状腺癌病例）。总体而言，9q22.33上的rs965513观察到最强的关联信号（参见NMTC4, 616534）（优势比为1.75；p = 1.7 x 10（-27））和 14q13.3 上的 rs944289（优势比为 1.37；p = 2.0 x 10（-9））。距离9q22.33位点最近的基因是甲状腺转录因子2（FOXE1; 602617）和甲状腺转录因子1（NKX2-1；600635）是位于14q13.3位点的基因之一。这两种变异都会增加患甲状腺乳头状癌和滤泡状甲状腺癌的风险。大约 3.7% 的人在这两种变异上都是纯合的，他们患甲状腺癌的估计风险比非携带者高 5.7 倍。在冰岛普通人群的大样本集中，两个风险等位基因都与低浓度的 TSH 相关，9q22.33 等位基因与低浓度的 T4 和高浓度的 T3 相关。
Jendrzejewski et al.（2012）发现rs944289位于CEBP-α（CEBPA；非编码基因PTCSC3（614821）5-prime UTR中的116897）/CEBP-β（189965）结合元件。他们提供的证据表明，与非风险等位基因相比，rs944289 的风险等位基因通过降低 CEBP-α 和 CEBP-β 结合亲和力来降低 PTCSC3 启动子激活，从而诱发甲状腺乳头状癌。
辐射相关 PTC
Takahashi等人（2010）对切尔诺贝利事故发生时年龄不超过18岁的白俄罗斯乳头状甲状腺癌（PTC）患者和年龄匹配的白俄罗斯对照受试者进行了一项全基因组关联研究。使用孤立样本集进行了两个系列的基因组扫描，并评估了与辐射相关 PTC 的关联。结合这 2 项研究的荟萃分析确定了染色体 9q22.33 上的 4 个 SNP，显示与该疾病显着相关。使用其中一个 SNP 标记 rs965513 与另一组样本进行的验证分析进一步强化了这种关联。rs965513位于FOXE1（602617）上游57 kb处，FOXE1是一种甲状腺特异性转录因子，在甲状腺形态发生中发挥着关键作用，被报道为欧洲人群中散发性PTC最强的遗传风险标记。有趣的是，辐射相关 PTC 与 14q13.3 处的 rs944289 之间没有关联，这表明与欧洲人中散发性 PTC 的关联性第二强。作者认为，两种病因形式的 PTC 可能部分共享发病机制背后的复杂途径，但它们的遗传成分并不完全重叠，这表明辐射相关 PTC 中还存在其他未知的病因特异性遗传决定因素。
▼ 群体遗传学
据报道，新喀里多尼亚的女性甲状腺癌发病率是世界上最高的，新喀里多尼亚是法国在太平洋上的海外领地，位于澳大利亚和斐济之间。Chua等人（2000）调查了新喀里多尼亚人群甲状腺乳头状癌中RET/PTC 1、2和3的患病率和分布，并将该模式与澳大利亚人群进行了比较。使用嵌合区域侧翼的引物通过 RT-PCR 检查来自 27 名新喀里多尼亚和 20 名澳大利亚患者的新鲜冷冻和石蜡包埋的乳头状癌的 RET 重排，然后与放射性探针进行杂交。RET/PTC 存在于 70% 的新喀里多尼亚样本和 85% 的澳大利亚样本中。19例病例中检测到多种重排并经测序证实，其中4例在同一肿瘤中存在3种重排。作者得出的结论是，这项研究表明 RET/PTC 在新喀里多尼亚和澳大利亚乳头状癌中的患病率很高。同一肿瘤中多个RET/PTC的发现表明，某些甲状腺肿瘤可能确实是多克隆的。
Hrafnkelsson 等人（2001）研究了 1955 年至 1994 年间被诊断为非髓样甲状腺癌的冰岛人亲属中甲状腺癌的发病率。他们发现了 712 例病例。所有亲属中，男性亲属患甲状腺癌的相对风险为 3.83，女性亲属为 2.08。男性先证者的男性亲属中风险最高（6.52），女性先证者的女性亲属中风险最低（2.02）。对于一级亲属，男性亲属的风险比为 4.10，女性亲属的风险比为 1.93。
Abubaker等人（2008）研究了中东人群中PIK3CA基因的遗传改变与PTC的各种临床病理特征的关系。499例PTC病例中有265例（53.1%）出现PIK3CA扩增，207例PTC中有4例（1.9%）出现PIK3CA基因突变。265例PTC中16例（6%）发现N2-RAS突变，296例PTC中153例（51.7%）发现BRAF突变。NRAS 突变与甲状腺外扩散的早期阶段和较低发生率相关，而 BRAF 突变与 PTC 的转移和不良无病生存率相关。Abubaker等人（2008）指出，PIK3CA扩增的频率高于在西方和亚洲人群中观察到的频率，并且在扩增截止值提高到10或更多后仍保持较高水平。
▼ 基因型/表型相关性
RET/PTC 重排
Sugg et al.（1998）检查了人类甲状腺微小癌和临床上明显的 PTC 中 RET/PTC-1、-2 和 -3 的表达，以确定其在早期与发展中 PTC 中的作用，并检查了 RET/PTC 的多样性。多灶性疾病中的 PTC。对 21 名患者的 39 例隐匿性甲状腺微小乳头状癌进行了分析。在30个RET/PTC重排阳性的肿瘤中（77%），12个RET/PTC1阳性，3个RET/PTC2阳性，6个RET/PTC3阳性，9个多个RET/PTC癌基因阳性。在临床明显的肿瘤中，47% 存在 RET/PTC 重排。免疫组织化学证明与 RT-PCR 得出的结果密切相关。作者得出的结论是，RET/PTC 表达在微小癌中非常普遍，并且比临床明显的 PTC 中出现的频率更高（P 小于 0.005）。21 名患者中有 17 名被鉴定为多灶性疾病，只有 2 名患者的多个肿瘤内表现出相同的 RET/PTC 重排；其他 15 名患者的个别肿瘤有不同的重排。作者推断，RET/PTC 癌基因重排可能在早期甲状腺乳头状癌发生中发挥作用，但在决定临床明显疾病的进展方面似乎不太重要。在多灶性疾病中，大多数情况下 RET/PTC 谱的多样性表明 Sugg 等人（1998）认为个体肿瘤是在遗传或环境易感性背景下孤立产生的。
Learoyd等（1998）通过RT-PCR，在对50个成人PTC的前瞻性研究中分析了3种主要的RET/PTC重排和RET酪氨酸激酶结构域序列表达。遗传发现与 MACIS 临床预后评分和个体临床参数相关。其中三名患者在童年或青少年时期曾受到辐射。其中四个 PTC 含有 RET/PTC1，经测序证实，没有一个含有 RET/PTC2 或 RET/PTC3。RET 重排的总体发生率为 8%，但在 3 名辐射暴露患者的亚组中，这一比例为 66.6%。有趣的是，使用 RET 外显子 12/13 引物可在 70% 的 PTC 中检测到 RET 酪氨酸激酶结构域 mRNA，使用 RET 外显子 15/17 引物可在 24% 的 PTC 中检测到 RET 酪氨酸激酶结构域 mRNA。然而，降钙素和 RET 胞外域的 RT-PCR 呈阴性。任何患者的肿瘤中是否存在 RET/PTC 与临床参数之间没有关联。Learoyd et al.（1998）得出结论，RET/PTC1是童年时期有外部照射史的成人PTC中的主要重排。
Finn 等人（2003）评估了一组散发性 PTC 中常见 RET 嵌合转录物 RET/PTC1 和 RET/PTC3 的流行情况，并将其与肿瘤形态相关联。从 28 个存档 PTC 的切片中激光捕获显微解剖甲状腺滤泡细胞。提取总RNA并使用TaqMan PCR分析甘油醛3-磷酸脱氢酶（138400）、RET/PTC1和RET/PTC3的表达。在 60% 的 PTC 中检测到 Ret/PTC 重排。具体而言，分别在 43% 和 18% 的 PTC 中检测到 RET/PTC1 和 RET/PTC3 的转录本。Ret/PTC3仅在滤泡变异亚型（60%）中检测到，在经典PTC中未检测到。一例高细胞变异体表现出同一肿瘤内 RET/PTC1 和 RET/PTC3 转录物的嵌合表达。
切尔诺贝利核电站爆炸后，儿童 PTC 的发病率急剧上升。据报道，1990年至1995年白俄罗斯切尔诺贝利事故后乳头状癌中RET原癌基因重排（RET/PTC重排）的患病率有所增加。Thomas等人（1999）分析了1995年至1997年发生的67例切尔诺贝利事故后儿童乳头状癌。用于 RET/PTC 激活；28人来自乌克兰，39人来自白俄罗斯。这项研究采用免疫组织化学和 RT-PCR 相结合的方法进行，结果表明 RET/PTC 激活的频率很高（乌克兰病例为 60.7%，白俄罗斯病例为 51.3%）。PTC的实性滤泡亚型与RET/PTC3亚型之间存在很强的相关性：24例（79%）RET/PTC阳性实性滤泡性癌中，19例存在RET/PTC3重排，而只有5例存在RET/PTC3重排。 PTC1 重排。作者得出的结论是，这些结果支持这样的观点：切尔诺贝利事故后，RET/PTC 激活在乌克兰和白俄罗斯的 PTC 发病机制中发挥了核心作用。
Fenton等（2000）检查了33名患者（23名女性和10名男性）的自发性PTC，中位年龄为18岁（范围，6-21岁），中位随访时间为3.5年（范围，0-13.4）年）。15个肿瘤（45%）中发现RET/PTC突变，其中8个PTC1（53%）、2个PTC2（13%）、2个PTC3（13%）和3个（20%）PTC联合突变（PTC1和PTC2） 。这种分布与辐射诱发 PTC 儿童的报告显着不同。RET/PTC 突变的存在或类型与患者年龄、肿瘤大小、病灶性、诊断时疾病范围或复发之间没有相关性。作者得出的结论是，RET/PTC 突变（1）在散发性儿童 PTC 中很常见，（2）主要是 PTC1，（3）经常是多种突变，以及（4）与报道的辐射诱发 PTC 儿童的分布不同。
Elisei et al.（2001）评估了不同患者组（暴露或未暴露于辐射、儿童或成人、良性或恶性肿瘤）甲状腺肿瘤中RET/PTC激活模式。他们研究了 154 名患者，其中 65 名患有良性结节，89 名患有乳头状甲状腺癌。最后一组中，25 名是暴露于切尔诺贝利事故后放射性尘埃的白俄罗斯儿童，17 名是因良性疾病接受外部放射治疗的意大利成年人，47 名是没有辐射暴露史的意大利受试者（25 名儿童和 22 名成人）。在良性甲状腺结节患者中，21 名白俄罗斯受试者（18 名儿童和 3 名成人）暴露于切尔诺贝利事故后的放射性沉降物，8 名意大利成人暴露于头部和颈部的外部辐射，36 名意大利成人患有自然良性甲状腺结节结节。甲状腺乳头状癌中 RET/PTC 重排的总体频率为 55%。切尔诺贝利事故后儿童的频率最高，显着高于未暴露于辐射的意大利儿童（P = 0.02），但不显着高于暴露于外部辐射的成人。在接受辐射（外部 X 射线）或未接受辐射的成年患者样本之间，以及患有自然发生的甲状腺癌的儿童和成人之间，未发现 RET/PTC 重排存在差异。52.4%的切尔诺贝利后良性结节、37.5%暴露于外部辐射的良性结节和13.9%的自然发生的结节也发现了RET/PTC重排（P = 0.005，在切尔诺贝利后良性结节和自然发生的结节之间） ）。重排良性肿瘤中 RET/PTC1 和 RET/PTC3 的相对频率没有显着差异。作者得出的结论是，甲状腺肿瘤中 RET/PTC 重排的存在并不限于恶性表型，与自然发生的肿瘤相比，辐射诱发的肿瘤中存在的 RET/PTC 重排并不较高，在暴露于放射性碘或外部辐射后没有差异，并且不存在任何差异。取决于年轻的年龄。
Mechler等（2001）报道了2个无关家族中6例与淋巴细胞性甲状腺炎相关的家族性PTC。PTC 根据经典的核和结构标准进行诊断，其中 5 例为双侧。典型 PTC 及其滤泡变体的结构分布均匀。存在不同程度的淋巴细胞性甲状腺炎，其中 4 例存在嗜酸细胞化生。Mechler等人（2001）通过RT-PCR，证明了两个家系患者的癌变区域均存在RET/PTC重排：家系1为PTC1，家系2为PTC3，非恶性甲状腺组织中存在RET/PTC重排家族 2 中的淋巴细胞性甲状腺炎。研究结果表明，PTC 起源的分子事件对于每个研究家族都是特有的，并证实 RET 原癌基因激活重排是甲状腺致瘤过程中的早期事件，并且可能发生在与淋巴细胞性甲状腺炎的关系。
Zhu et al.（2006）使用5种不同的检测方法分析了65例乳头状癌的RET1/PTC1和RET/PTC3。结果表明，报告的 RET1/PTC 排列患病率的广泛差异至少部分是由于使用不同的检测方法和肿瘤遗传异质性造成的。
▼ 分子遗传学
NKX2-1 种系突变
Ngan et al.（2009）在 20 名无关的多结节性甲状腺肿（MNG）/甲状腺乳头状癌（PTC）患者中鉴定出 4 名患者的甲状腺转录因子 1（TITF1）基因存在 ala339-to-val（A339V）突变（ NKX2-1；600635.0012）。4 名患者中的 3 名患者的肿瘤晚期程度高于其余 16 名患者。在 349 名健康对照受试者或 284 名无 MNG 病史的 PTC 患者中未发现该突变。携带该突变的患者神经周围浸润发生率较高，但无统计学意义。携带突变的患者比无突变的患者更有可能接受过甲状腺手术（50% vs 4.0%，p 小于 0.001）和 MNG（100% vs 5.3%，p 小于 0.001）。
BRAF 体细胞突变
Kimura et al.（2003）鉴定出一个val600-to-glu（V600E；164757.0001）78例PTC中有28例（35.8%）BRAF基因突变；在由相同细胞类型产生的任何其他类型的分化滤泡性肿瘤中都没有发现这种情况（46 种中的 0 种）。16.4%的PTC中分别发现RET/PTC突变和RAS突变（见190020），但这3种突变没有重叠。Kimura等人（2003）得出结论，甲状腺细胞向乳头状癌的转化是通过RET/PTC-RAS-BRAF信号通路效应子的组成性激活而发生的。
Namba 等人（2003）确定了甲状腺癌中 BRAF 突变的频率及其与临床病理参数的相关性。6个细胞系中的4个和207个甲状腺肿瘤中的51个（24.6%）发现了V600E突变。对126例甲状腺乳头状癌患者的检查显示，BRAF突变与远处转移（P = 0.033）和临床分期（P = 0.049）显着相关。作者得出结论，BRAF 基因的激活突变可能是晚期甲状腺癌患者预后的潜在有用标志。
Xing等（2004）在细针抽吸活检（FNAB）甲状腺细胞学标本中检测到BRAF基因V600E突变。前瞻性分析显示，50%经手术组织病理学证实为PTC的结节通过FNAB标本的BRAF突变分析得到正确诊断；没有假阳性结果。
其他体细胞突变
Herrmann et al.（1991）在所有6例滤泡性甲状腺癌（FTC）中均发现染色体3短臂上的RFLP标记杂合性缺失（LOH）。在3例滤泡性腺瘤（FA）中均未发现这种情况。 ）或 12 个 PTC。Herrmann et al.（1991）提出，3p上的抑癌基因对于FTC的发生或进展很重要。
Trovato 等人（1999）检验了这样的假设：FTC 和未分化甲状腺癌（ATC）（但 PTC 除外）可能在包含原癌基因 HGF（142409）和 MET（164860）的 7q 片段中含有 LOH。他们使用 2 个 HGF 微卫星标记和 2 个 MET 微卫星标记，筛查了 6 个正常甲状腺、10 个胶样结节、10 个滤泡增生、10 个嗜酸细胞腺瘤、10 个 FA、10 个 FTC、6 个 ATC 和 12 个 PTC。所有 4 个标记的 LOH 存在于 100% 的 FTC、100% 的 ATC 中，以及（仅针对 1 或 2 个标记）存在于 10% 至 29% 的 FA 中。作者得出结论，遗传物质的丢失解释了为什么 FTC 和 ATC 而不是 PTC 无法同时表达 HGF 和 MET。
Kitamura等人（2001）使用代表所有非近端着丝粒常染色体臂的39个微卫星标记对66个滤泡性甲状腺癌进行了全基因组等位基因分型研究。杂合性丢失的平均频率为 9.2%，平均等位基因丢失分数为 0.09。最常见的等位基因丢失发生在7q（28%）、11p（28%）和22q（41%）。染色体 7q、11p 和 22q 上标记的频繁等位基因丢失提示了检查与滤泡性甲状腺癌发展相关的抑制基因是否存在的位置。
Nikiforova et al.（2003）发现了NRAS基因的体细胞突变（Q61R；164790.0002）在70%（12）的滤泡性癌和55%（6）的滤泡性腺瘤中进行了研究。
Garcia-Rostan et al.（2005）分析了13个甲状腺癌细胞系、80个分化良好的滤泡状（WDFTC）和乳头状（WDPTC）甲状腺癌和70个未分化甲状腺癌（ATC）激活第9外显子PIK3CA（171834）突变20. 16例（23%）ATC病例、2例（8%）WDFTC病例和1例（2%）WDPTC病例发现非同义体细胞突变。在 20 例显示共存分化癌的 ATC 病例中，有 18 例存在突变，但仅限于 ATC 成分。Garcia-Rostan et al.（2005）得出结论，突变型PIK3CA很可能在甲状腺未变性癌中发挥癌基因的作用，但在分化良好的甲状腺癌中很少发挥作用。
Liu等人（2008）探索了受体酪氨酸激酶（RTKs）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt和MAPK通路的遗传改变参与间变性甲状腺癌（ATC）和FTC的广泛遗传基础。他们发现P13K/Akt通路中RTK基因频繁复制，包括EGFR（131550）和VEGFR1（165070），以及PIK3CA和PIK3CB（602925）。RTK 基因拷贝增益优先与 Akt 磷酸化相关，表明它们在激活 P13K/Akt 通路中发挥主导作用。Liu et al.（2008）得出结论，RTK、P13K/Akt 和 MAPK 通路的遗传改变在 ATC 和 FTC 中极为普遍，为这些信号通路的广泛作用以及针对这些通路的治疗的开发提供了强有力的遗传基础。对于 ATC 和 FTC，尤其是前者。
印迹区域的 LOH
Sarquis 等人（2006）研究了这样的假设：在甲状腺肿瘤中，印记位点的丢失在肿瘤发生过程中变得丰富。他们研究了 72 名甲状腺肿瘤患者的甲状腺组织，其中包括 34 名滤泡性甲状腺癌和 38 名滤泡性腺瘤。印迹区域（IR）标记物的总体 LOH 频率在腺瘤中为 26%，在癌中为 38%。在非印迹区域（NIR），FA 和 FTC 的总体 LOH 频率分别为 23% 和 26%。IR 和 NIR 之间的 LOH 频率差异仅在癌中具有统计学意义（p = 0.001），尽管非典型腺瘤也有类似的趋势（p = 0.06）。Sarquis et al.（2006）得出结论，IRs 更容易出现 FTCs 中的基因组不稳定。
Weber等（2005）研究了良性和恶性甲状腺肿瘤中ARHI（605193）沉默的频率和机制。他们证明，即使在微创阶段，ARHI 的低表达主要发生在 FTC（p = 0.0018），包括其嗜酸细胞变异体（11 of 13），但不会出现在经典 PTC（2 of 7）或滤泡性腺瘤（FA）（3 of 13）中。 14）。FTC 显示出强烈的等位基因不平衡，拷贝数/LOH 减少了 69%，而 FA 的减少幅度不到 10%。结合 LOH 数据，一部分样品中的亚硫酸氢盐测序揭示了 FA 的对称甲基化模式，可能代表 1 个非甲基化等位基因和 1 个推测的印记等位基因，而 FTC 显示出几乎完整的甲基化模式，代表非印记等位基因的 LOH，仅包含剩余高甲基化等位基因。Weber et al.（2005）表明，组蛋白脱乙酰化（而非去甲基化）的药物抑制可以重新激活 FTC133 FTC 细胞系中的 ARHI 表达。Weber et al.（2005）得出结论，假定的母系印记肿瘤抑制基因 ARHI 的沉默（主要是通过大基因组缺失结合基因组印记等位基因的高甲基化）是滤泡性甲状腺癌发生的关键早期事件。
