A 型尼曼匹克病
鞘磷脂脂质沉积症
鞘磷脂酶缺乏症
酸性鞘磷脂酶缺乏症，神经内脏型
ASMD，神经内脏型
此条目中代表的其他实体：
尼曼匹克病，中度，迁延性神经内脏，包括
A 型尼曼匹克病是由鞘磷脂磷酸二酯酶-1 基因（SMPD1;）纯合或复合杂合突变引起的。607608），编码酸性鞘磷脂酶（ASM），位于染色体11p15上。
B 型尼曼-匹克病（607616）是一种等位基因疾病，其特征是仅累及内脏并存活至成年。
▼ 说明
A 型和 B 型尼曼-匹克病是由酸性鞘磷脂酶活性遗传性缺陷引起的。临床表型范围从严重的婴儿型（伴有神经系统变性，通常导致 3 岁时死亡）（A 型）到晚发的非神经系统型（B 型），后者可存活到成年。由于也有中间病例的报道，因此最好将这种疾病视为具有临床谱的单一实体（Schuchman 总结，2007 年）。
Knudson 和 Kaplan（1962）提出，该疾病可分为 3 种类型：婴儿脑型、青少年脑型和非脑型。后来，尼曼-匹克病被区分为 5 种形式。Crocker（1961）将其分为四种：经典婴儿型（A型）、内脏型（B型）、亚急性型或幼年型（C型）；257220），以及新斯科舍变种（D型；见257220）。五、成人型（E型；参见 607616），由 Terry 等人（1954）以及 Lynn 和 Terry（1964）描述。Schneider 等人（1978）使用 F 型名称（见 607616）来表示 2 名患者的热不稳定酶特征。大多数患者属于 Crocker's A 组，在 3 岁之前死亡。
Schuchman（2007）对A型尼曼-匹克病进行了详细的回顾，包括临床管理。
▼ 临床特征
在尼曼-匹克病中，脂质（主要是鞘磷脂）积聚在全身的网状内皮细胞和其他细胞类型中。中枢神经系统神经节细胞中的积累导致细胞死亡。Crocker 和 Farber（1958）详细介绍了 18 名尼曼-匹克病患者的临床和病理学情况。持续的早期黄疸、腹部增大以及营养和发育进展不良是最常见的首发症状。其特征是肝脾肿大、身体和智力发育迟缓以及严重的神经系统紊乱，包括肌张力减退、强直和精神发育迟滞。通常在 6 个月内出现症状，并在 3 岁时死亡。Crocker and Farber（1958）、Forsythe et al.（1959）等人认为生物行为可以有很大的差异。
Wiedemann 等人（1965）在有几个受影响儿童的同胞的临床正常父母的骨髓中发现了大的储存细胞。父母是堂兄弟姐妹。作者指出，大约 40% 的病例是犹太人。Lowden 等人（1967）强调了异质性，他们描述了与常见疾病在临床和化学上都存在差异的非犹太同胞。
Walton 等人（1978）在研究的 4 名患有 A 型尼曼-匹克病的婴儿中，除了樱桃红斑之外，还发现了他们在出生第一年时出现的角膜混浊和晶状体前囊的棕色变色。
Barness 等人（1987）在一次临床病理学会议上提出了一个经过充分研究的 A 型尼曼-匹克病病例。
McGovern等人（2006）报告了10名无关的A型尼曼-匹克病患者的自然史。所有受影响的婴儿都有正常的新生儿病程和早期发育。所有患者的症状均为肝脾肿大，诊断时的中位年龄为 6 个月。就发育里程碑而言，所有 10 名儿童的中位发育年龄均未超过 12 个月。没有人能够孤立坐着、爬行或行走；大多数患者患有进行性肌张力减退，并伴有深部腱反射丧失。所有患者在 12 个月大时都出现樱桃红斑点。非神经系统症状包括呕吐、生长迟缓、呼吸道感染、烦躁和睡眠障碍。从诊断到死亡的中位时间为 21 个月。McGovern等人（2006）得出结论，A型尼曼-皮克病表现出同质、无情的神经退行性临床病程，发病后3年内死亡。
临床变异性
Pavlu-Pereira 等人（2005）描述了 25 名捷克和斯洛伐克患者患有酸性鞘磷脂酶缺乏症。5 例可明确归类为 A 型尼曼-匹克病，4 例为 B 型。然而，25 名患者中有 16 名（64%）表现出不同的特征，作者认为这是该疾病的中间形式。其中 12 名患者同时患有内脏积滞、神经系统受累的长期病程以及一般的长期病程。三名患者有明显的内脏受累，尸检时观察到病程快速，神经元储存离散。一名患者因内脏受累而迅速致命，但没有神经元受累；他8岁时去世。在 12 名患者中，有 10 名患者的 Q292K 突变（607608.0015）与长期神经内脏表型密切相关。Pavlu-Pereira et al.（2005）得出结论，尼曼-匹克病的基本神经内脏型（A型）和纯内脏型（B型）之间存在表型连续体，中间型包含一系列结合临床特征的变异体有A型和B型两种。
▼ 发病机制
Brady等（1966）证明，在经典婴儿型（A型）中，生化缺陷是催化鞘磷脂裂解为磷酸胆碱和神经酰胺的酶活性不足。Uhlendorf et al.（1967）发现了细胞培养中的代谢缺陷。骨髓、皮肤和羊膜细胞中的鞘磷脂含量增加；最后使产前诊断成为可能。
Schneider和Kennedy（1967）发现鞘磷脂酶仅在婴儿型和内脏型（B型）中缺乏。
▼ 生化特征
Kirkegaard et al.（2010）表明，Hsp70（140550）通过与溶酶体阴离子磷脂双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）结合来稳定溶酶体，BMP是溶酶体鞘磷脂代谢的重要辅助因子。在酸性环境中，Hsp70以高亲和力和特异性与BMP结合，从而促进BMP的结合和酸性鞘磷脂酶（ASM）的活性。BMP抗体或Hsp70点突变（trp90到phe）对Hsp70-BMP相互作用的抑制，以及ASM的药理学和遗传抑制，有效地恢复了Hsp70介导的溶酶体稳定性。值得注意的是，尼曼匹克病A和B（607616）患者细胞中ASM活性降低，这是由鞘磷脂磷酸二酯酶-1基因（SMPD1）突变引起的严重溶酶体贮积症；编码ASM的607616）也与溶酶体稳定性显着降低有关，并且这种表型可以通过重组Hsp70处理得到有效纠正。Kirkegaard 等人（2010）得出的结论是，总的来说，他们的数据为开发通过内吞传递途径进入溶酶体腔的化合物来治疗溶酶体贮积症和癌症的新疗法开辟了令人兴奋的可能性。
▼ 临床管理
Wang等人（2011）描述了溶酶体贮积病症状前个体的诊断确认和管理的ACMG标准和指南。
▼ 分子遗传学
Levran等人（1991）在一位患有A型尼曼-匹克病的德系犹太人身上发现了SMPD1基因（607608.0001）的点突变。Takahashi et al.（1992）鉴定了引起A型尼曼-皮克病的3个SMPD1突变（607608.0005-607608.0007）。Ida等人（1996）在日本A型和B型尼曼-皮克病患者中鉴定了SMPD1基因的3个新突变疾病。
Rodriguez-Pascau et al.（2009）在SMPD1基因中鉴定出17种不同的突变，其中包括10种新突变（参见例如A482E；608607.0016 和 Y467S；608607.0017），19名西班牙患者和2名来自北非马格里布的尼曼-匹克病A型（8名患者）或B型（13名患者）患者。最常见的突变是R608del（607608.0002），占38%的等位基因，以及A482E突变，占9%的等位基因。R608del突变总是在B型疾病患者中发现；在 A 型患者中发现了 A482E 和 Y467S 突变。COS-7 细胞中突变蛋白的功能表达研究显示酶活性降低。
▼ 基因型/表型相关性
Takahashi et al.（1992）得出结论，导致 ASM 多肽截短的小缺失或无义突变以及使酶失去催化作用的错义突变会导致 A 型尼曼-匹克病，而产生具有残留催化活性的缺陷酶的错义突变会导致 A 型尼曼-匹克病。较温和的非神经病性 B 型表型。
▼ 群体遗传学
尽管德系犹太人及其祖先的人口历史存在相当大的不确定性，但斯拉特金（Slatkin，2004）认为，现有的遗传数据与公元 1100 年至公元 1400 年人口规模的严重瓶颈以及公元 75 年的早期瓶颈所造成的创始人效应是一致的。 ，在犹太人散居开始时。他得出的结论是，创始人效应可以解释导致 4 种不同溶酶体贮积症的等位基因频率相对较高的原因，包括尼曼-皮克病、泰-萨克斯病（TSD；272800）和戈谢病（230800），如果与疾病相关的等位基因对生殖健康的影响是隐性的。
▼ 动物模型
Otterbach和Stoffel（1995）通过胚胎干细胞中的同源重组，实现了转基因小鼠中SMPD1基因的定向破坏。纯合子小鼠的肝、脾、骨髓、肺以及大脑的网状内皮系统中广泛积累了鞘磷脂。最引人注目的是，小脑浦肯野细胞的神经节细胞层完全退化，导致神经运动协调严重受损。该图片类似于尼曼-皮克病（A 型）的神经内脏型。Horinouchi et al.（1995）在Asm敲除小鼠中获得了类似的结果。
